カテゴリー: 環境と生活習慣

世界的に精子の質の低下と男性不妊の増加が指摘されており、不妊症例の10〜20%は生殖器系の障害に関連し、そのうち男性因子は20〜70%を占めるとされています。近年、大気・水・土壌に広く分布するマイクロプラスチック・ナノプラスチック(MNPs)が、生殖機能低下の一因として注目されています。中でも粒径1µm未満のナノプラスチック(NPs)は組織透過性が高く、血液精巣関門を含む生体バリアを通過して精巣にまで到達することが報告されています。

吸入や経口摂取によって体内に取り込まれたナノプラスチックが精子の量や質に影響を与えることは複数の研究で示されてきましたが、精巣内でどのような分子機構が働いているのか、とりわけ細胞の“老化”というプロセスとの関係は、これまで十分に解明されてきませんでした。ミトコンドリア機能障害が細胞老化を引き起こす経路の一つとして知られる一方、環境汚染物質の曝露によってこの経路がどのように起動されるのかは未解明のままでした。

こうした問いに対し、Andrology誌(2026年)に掲載された論文は、ポリスチレン製ナノプラスチック(PS-NPs)をマウスおよび培養精子形成細胞に曝露する実験系を用い、cGAS-NF-κBシグナル経路の活性化と、RNAのm6A(N6-メチルアデノシン)修飾、さらには液–液相分離(LLPS)という現象が精巣細胞の老化にどう関わるかを検証しました(doi:10.1111/andr.70357)。

方法──マウスとGC-2細胞に、吸入を模した曝露を行った

C57BL/6マウス(6週齢、1群8匹)を対象に、粒径80nmのPS-NPsを気管内に投与する動物モデルが用いられました。用量は体重あたり3mgとし、5日に1回、計12回、60日間にわたって投与されています。この用量は、大気中ナノプラスチック濃度の上限値や1日あたりの呼吸量などから、ヒトの長期・高濃度職業曝露を想定して設定されたものです。並行して、マウス精子形成細胞株であるGC-2細胞を用いた培養実験も行われ、0、10、100、200、300µg/mLの濃度でPS-NPsに曝露されました。精巣組織の病理評価、精子の数と運動率の測定、血液精巣関門の透過性評価(エバンスブルー染色)、トランスクリプトーム解析(RNA-seq)、m6A修飾の網羅的解析(MeRIP-seq)などが組み合わせて実施されています。

精巣の見た目は正常でも、内部で起きていたこと

体重に対する精巣の重量比(精巣係数)には、曝露群と対照群のあいだで有意差は見られませんでした。しかし、より詳細な組織像を見ると、対照群では精細管の構造が整然と保たれ、精子形成細胞が規則正しく配列していたのに対し、PS-NPs曝露群では精細管の構造が乱れ、精子形成細胞の数が減少し、管腔内の精子密度も低下していました。精子の数と運動率はいずれも有意に低下し(p<0.05)、尾部が丸まった精子や二本の尾を持つ奇形精子の増加も確認されています。さらに、エバンスブルー染色によって血液精巣関門の透過性を調べたところ、対照群では染色が見られなかったのに対し、曝露群の精巣組織には明瞭な青色染色が観察され、関門の構造的な破綻が示唆されました。

培養細胞でも同じ変化が――濃度に応じて進む細胞死と老化

GC-2細胞にPS-NPsを曝露した実験では、細胞生存率が濃度依存的・時間依存的に低下しました。24時間曝露では100、200、300µg/mLの各群で有意な生存率の低下が認められ(p<0.05またはp<0.01)、48時間曝露の300µg/mL群では生存率がおよそ半分にまで落ち込んでいます。細胞の遊走能を調べる創傷治癒アッセイでも、100µg/mLおよび200µg/mLの曝露群で有意な遊走距離の減少が確認され(p<0.05)、精子形成過程に関わる細胞機能が広く障害されていることが示されました。トランスクリプトーム解析では、対照群と曝露群のあいだで260個の遺伝子発現変動(発現低下161個、発現上昇99個)が同定され、KEGG経路解析では細胞内酸化還元バランスやミトコンドリア機能に関連する経路が有意に濃縮されていました。

老化のスイッチは、ミトコンドリアから入っていた

ミトコンドリア膜電位を測定したところ、PS-NPsの濃度が高くなるほど膜電位は低下し、ミトコンドリア機能障害が進行性に悪化することが示されました。老化細胞に特徴的なSA-β-ガラクトシダーゼ染色の陽性率も濃度依存的に上昇し、細胞老化に関わる遺伝子P53、P21、P16のmRNA発現がいずれも有意に増加していました(p<0.05)。とりわけP21とP16は明確な濃度依存性を示し、上流因子とされるP53の活性化とあわせて、老化プログラムの始動が裏づけられています。マウス精巣組織でもP21の発現増加が確認され、培養細胞で見られた現象が生体内でも再現されることが示されました。エネルギー代謝の中心的な補酵素であるNAD+についても、NAD+/NADH比が曝露細胞で有意に低下しており(p<0.01)、ミトコンドリア機能の乱れがエネルギー代謝レベルでも裏づけられました。

cGAS-NF-κB経路が、老化のアクセルを踏んでいた

NAD+の低下は、cGAS-STING関連経路の活性化と関連することが近年の研究で指摘されています。この論文でも、PS-NPs曝露によってcGASとその下流因子であるNF-κBのmRNA発現がGC-2細胞で有意に上昇していることが確認されました。マウス精巣切片を用いた免疫染色でも、曝露群でcGASとNF-κBのシグナルが対照群より強く検出され、経路の活性化が組織レベルでも裏づけられています。ウエスタンブロット解析では、cGASタンパク質の発現が濃度依存的に増加し、全NF-κBおよびリン酸化NF-κB(p65のSer536残基)のいずれも有意に上昇していました。これらの結果は、PS-NPsがミトコンドリア機能障害を介してcGAS-NF-κB経路を活性化し、精子形成細胞の老化を加速させるという一連の流れを裏づけるものです。

m6A修飾という“目印”が、cGASの発現を底上げしていた

研究チームはさらに、なぜcGASの発現が上昇するのかというエピジェネティックな仕組みに焦点を当てました。RNAのm6A修飾は、メチル基転移酵素(METTL3など)、脱メチル化酵素、そして修飾を読み取る“リーダータンパク質”(YTHDFファミリーなど)によって制御される、細胞内で広く見られる転写後修飾です。PS-NPsの濃度が上がるほど細胞内のm6A修飾レベルは上昇し、その中でもメチル基転移酵素METTL3とリーダータンパク質YTHDF3の発現がmRNA・タンパク質の両レベルで濃度依存的に増加していました。さらにMeRIP-seq(m6A修飾を網羅的に解析する手法)によって、cGASのmRNA上のm6A修飾レベルがPS-NPs曝露群で有意に上昇していることが直接示されました。これらの結果から、PS-NPsはMETTL3とYTHDF3の発現を高めることでcGAS mRNAのm6A修飾を促進し、結果としてcGASの発現上昇を招いているという流れが浮かび上がっています。

YTHDF3を減らすと、老化のブレーキがかかった

m6A修飾を読み取るYTHDF3が実際にcGASの発現を制御しているかを確かめるため、研究チームはレンチウイルスを用いたshRNA法でYTHDF3の発現を抑制する実験を行いました。90%を超える感染効率でYTHDF3の発現を有意に低下させたところ、cGASの発現も有意に減少しました。さらに、PS-NPs曝露によって上昇していた老化関連因子P53とP21の発現も、YTHDF3の発現抑制によって有意に低下しています。この結果は、YTHDF3がcGAS mRNAのm6A修飾を介してその発現・安定性を制御し、精子形成細胞の老化を促進する経路の中心的な役割を担っていることを裏づけるものです。

液–液相分離――YTHDF3が“凝縮体”を作ってcGASを捕まえる

YTHDF3がどのようにしてcGAS mRNAを効率よく認識・制御しているのかを探るため、研究チームは免疫蛍光二重染色によってYTHDF3とcGASの細胞内局在を調べました。PS-NPs曝露後のGC-2細胞では、YTHDF3(赤色蛍光)とcGAS(緑色蛍光)が明瞭に重なり合う領域が観察され、両者が細胞内で空間的に近接していることが確認されています。さらにFRAP(光退色後蛍光回復)法という技術を用いてYTHDF3の物性を調べたところ、光退色後に蛍光シグナルが周囲と融合しながら回復するという、液–液相分離(LLPS)に特徴的な挙動が観察されました。これは、YTHDF3が細胞内で液体的な性質を持つ“凝縮体”を形成し、その中にcGAS mRNAを取り込んで発現を制御している可能性を示すものです。環境汚染物質に関連する分子でこうした相分離の性質が報告されたのは、この論文が最初の例の一つとされています。

臨床的意味・日本への含意

日本では、大気中の微小粒子への曝露は主に呼吸器を介して生じるため、この論文が用いた気管内投与モデルは、職業性・環境性の吸入曝露を想定するうえで参考になる知見といえます。臨床現場では、原因不明とされる精液所見の悪化や男性不妊の背景因子として、環境曝露の影響を評価する視点が今後より重要になる可能性があります。ただし、この論文で示された精巣係数に有意差が見られなかった点や、精液所見の変化が比較的軽度であった点を踏まえると、今回の知見をただちに臨床上の曝露基準やリスク評価に反映させるには、さらなる検証が必要です。論文で提案されているcGAS阻害薬やNF-κB阻害薬、あるいはYTHDF3やMETTL3を標的としたエピジェネティック編集、相分離を阻害する化合物といった介入戦略は、いずれも基礎研究段階にあり、臨床応用には安全性と有効性の確認が不可欠です。

研究の強みと限界

この論文の強みは、動物個体レベルの曝露実験と培養細胞レベルの機序解析を組み合わせ、トランスクリプトーム解析からm6A修飾、さらには液–液相分離という分子レベルの現象までを一貫して検証した点にあります。一方で、限界も複数指摘されています。今回検証されたのはポリスチレン製のナノプラスチック単一の種類のみであり、異なる材質・サイズ・表面修飾を持つナノプラスチックが同様の毒性機序を示すかどうかは今後の検証課題です。また、用いられた曝露用量は長期・高濃度の職業曝露を想定した設定であり、より低用量かつ生理的に妥当な曝露条件での検証、さらにナノ粒子とミトコンドリアの相互作用の詳細な動態や、YTHDF3凝縮体が環境要因によってどう調節されるかについては、今後の研究課題として残されています。

おわりに

この論文は、ポリスチレン製ナノプラスチックがミトコンドリア機能障害とm6A修飾の異常を介してcGAS-NF-κB経路を活性化し、精子形成細胞の老化を促進するという分子機構を、YTHDF3の液–液相分離という新たな視点から示しました。ナノプラスチックによる生殖毒性を、酸化ストレスやアポトーシスといった従来の枠組みを超えて、細胞老化とエピジェネティック制御の観点から捉え直す知見として位置づけられます。今後は、吸入経路を中心としたナノプラスチック曝露対策の必要性を踏まえつつ、より低用量・長期的な曝露条件での検証や、ヒトの生殖機能への影響を評価する疫学研究の蓄積が求められます。

参考文献

1. Liang J, Zhang W, Kang H, et al.『YTHDF3-Dependent m6A Modification of cGAS Drives Nanoparticle-Induced Senescence in Spermatocytes』Andrology 2026;0:1-19. doi:10.1111/andr.70357.

2. De Jonge CJ, Barratt CLR, Aitken RJ, et al.『Current Global Status of Male Reproductive Health』Human Reproduction Open 2024;2024(2):hoae017. doi:10.1093/hropen/hoae017.

3. He Y, Yin R.『The Reproductive and Transgenerational Toxicity of Microplastics and Nanoplastics: A Threat to Mammalian Fertility in Both Sexes』Journal of Applied Toxicology 2024;44(1):66-85. doi:10.1002/jat.4510.

マイクロプラスチック(MPs)は、直径5mm未満のプラスチック粒子を指す概念で、1μm未満のナノプラスチックも含みます。海洋、淡水、土壌、大気などあらゆる環境媒体から検出されるほか、脳、血管、肺、肝臓、腎臓、胎盤、卵巣など人体の多数の組織からも検出されたと報告されており、世界的な公衆衛生上の課題として関心が高まっています。

生殖領域はこの懸念の焦点のひとつです。世界的には男性の1.8%、女性の3.7%が不妊を経験しているとされ、その割合は過去30年で増加を続けています。不妊治療を受ける人にとって、生殖補助医療(ART)の過程は、採卵針や培養皿、精子回収用の容器など多くのプラスチック器材と接触する機会でもあり、自然妊娠と比べて配偶子や胚の曝露機会が増えるのではないかという疑問は無視できない論点になりつつあります。

こうした背景のもと、eBioMedicine誌に2026年に掲載された総説(doi:10.1016/j.ebiom.2026.106426)は、精液、卵胞液、子宮内膜、胎盤、羊水などからMPsが検出された既存研究を体系的に整理し、ART領域における潜在的リスクを論じています。

方法──23件の研究を、精液・卵胞液・子宮内膜のデータから読み解いた

MEDLINEデータベースを用いたスコーピングレビューが行われ、生殖系組織からMPsを検出した研究として23件が同定され、大半(17件)は中国で実施されたものでした。検出手法は熱分解ガスクロマトグラフィー質量分析法(Py-GC/MS)、レーザー直接赤外分光法(LDIR)、ラマン分光法など多岐にわたります。検出率は精液で60〜100%、精巣組織で100%、卵胞液で21.9〜100%、子宮内膜組織で65〜100%と報告されており、いずれの組織でもMPsの存在自体は広く確認されています。ただし、LDIRは20μm未満の粒子を検出できず過小評価につながる一方、Py-GC/MSは脂質をMPsと誤認する可能性があるなど、手法ごとに限界があります。人種や生活習慣、食習慣など対象集団の違いも、報告値のばらつきの一因とされています。

精液の6〜10割から検出──男性生殖機能への影響

不妊症例のうち男性因子が主な原因または一因となっているのはおよそ50%とされ、男性の生殖能力低下の要因解明はART依存を減らすうえでも重要な課題です。人の精巣組織からMPsを検出した研究は2件のみですが、いずれも検出率は100%でした。あるメキシコの研究では、精巣組織中のポリ塩化ビニル(PVC)とポリエチレンテレフタラート(PET)の濃度が精巣の標準化重量と負の相関を示しました。精液についても、無力精子症(精子の運動率が低下した状態)の患者では正常な対照群よりMP濃度が有意に高かったとする研究があり(平均104±53.58粒子/g)、複数の研究がポリテトラフルオロエチレン(PTFE)やPET、ポリスチレン(PS)、PVCと、総精子数・精子濃度・前進運動率の低下との関連を報告しています。精索静脈瘤患者98人を対象としたトルコの研究でも、検出率は精索静脈瘤群84%対対照群62.5%で、MPsの量は精子濃度・運動率・正常形態率のいずれとも負の相関を示しました。もっとも各研究のサンプルサイズは限られており、今後は経時的な精液検査を組み込んだ、より大規模な研究が必要とされています。

卵巣予備能が低いほど、卵胞液中の濃度が高い――データが示す関連

女性の生殖生理は男性よりも複雑で、卵巣予備能(将来排卵しうる卵子の数)は出生時の原始卵胞数によって規定される有限の資源です。卵胞液中のMP濃度は卵胞刺激ホルモン(FSH)と正の相関を示し、胞状卵胞数(AFC)とは負の相関を示す一方、抗ミュラー管ホルモン(AMH)との関係は研究間で一致していません。卵巣予備能低下(DOR)患者110人と対照群110人を比較した研究では、DOR群でMP濃度が有意に高く、なかでもポリアミド66という素材が最も強く関連していました。別の研究(DOR群25人対対照群20人)でも、DOR群のMP濃度(30.63μg/g)は対照群(18.48μg/g)を上回り、AMHおよびAFCとの間に負の相関が確認されています。さらに複数の研究が、卵胞液中のMP濃度が高いほど体外受精の受精率が低下する傾向を報告しました。子宮内膜についても、子宮内膜ポリープでは正常組織よりMP蓄積量が有意に高く、ポリエチレン曝露は子宮筋腫のリスクを有意に高め、筋腫の大きさとも正の相関を示しています。これらは観察研究であり因果関係の証明ではありませんが、MPsが子宮内膜の受容能(着床のしやすさ)に構造的・機能的な異常をもたらしうる可能性を示す手がかりとされています。

胎盤を通り抜ける微粒子──母から子への曝露

母子系の組織を対象とした研究は27件同定され、そのうち17件が中国で実施されました。サンプルサイズは最大1750例に及ぶものも含まれます。検出率は胎盤で62〜100%、羊水で66.7〜100%、臍帯血で55.6〜100%と報告され、ハワイでの胎盤研究では検出率が2006年の60%から2021年には100%まで上昇したとされました。1000例を超える大規模コホートでは、母体側でMP曝露と血清クレアチニン・シスタチンCの上昇(1350例)、肝機能マーカーの上昇(1057例)との関連が報告されています。胎児側では、胎盤中のMP濃度と出生体重・身長・頭囲の縮小(1750例、男児でより顕著)、臍帯血中コルチゾール低下(1324例)、甲状腺ホルモン低下(1250例)、臍帯血テロメア長の短縮(1121例)などが報告されました。小規模研究では、子宮内胎児発育遅延例での検出率が100%であったのに対し健常対照群では13%にとどまり、胎盤中のMP含有量は新生児の1分後アプガースコア低下とも関連していたとされます。

体外受精の培養皿は、なぜ曝露リスクの起点になりうるのか

ARTは人工授精、採卵、体外受精、胚培養など一連の手技から成り、その過程で配偶子・胚・生殖器官はさまざまなプラスチック製品と頻繁に接触します。人工授精や精子採取ではプラスチック製の容器や採取管が、採卵では穿刺針や吸引チューブが使われ、受精と胚培養はプラスチック製のディッシュ内で行われます。侵襲的な医療処置がMPの体内侵入経路になりうることは、輸液チューブや採血針からのMP放出を定量した実験からも示唆されています。しかし、この総説が明確に述べているとおり、ART特有の手技そのものがMP曝露を増加させる、あるいは臨床成績を悪化させるという直接的な証拠は現時点では乏しいのが実情です。現在のエビデンスは、MPsへの懸念のみを理由にART開始を遅らせたり見送ったりすることを支持するものではなく、この総説はむしろバランスの取れた患者説明と検査室での厳密な品質管理、的を絞った今後の研究の必要性を強調しています。

日本の生殖医療現場に、何を意味するのか

日本の生殖医療現場でも、採卵から胚移植に至る一連の工程で多数のプラスチック器材が使用されており、この総説が指摘する曝露経路は共通して当てはまります。もっとも、現時点でART自体が曝露を増やす、あるいは治療成績に影響するという直接的な根拠がない以上、この論点だけを理由に治療方針を変える必要はありません。一方で、妊娠を計画する段階での患者説明においては、ペットボトルや食品容器、化粧品など日常生活で接触する機会の多いプラスチック製品への曝露を減らす工夫を伝えることが、予防的な選択肢のひとつになり得ます。培養室の運営という観点では、ディッシュやチューブ、ピペットチップなど日常的に使用される消耗品がMPsを放出していないかを検証し、より安全な代替素材の開発を検討することも今後の課題です。

研究の強みと限界

この総説は、男性生殖器、女性生殖器、胎盤・胎児組織という複数の切り口を横断的に整理した点に強みがあります。一方で限界も少なくありません。既存研究の多くは小規模かつ単一施設での観察研究であり、対象集団も偏っているため結果の一般化には慎重を要します。多くが横断研究であるため、MPsが生殖機能障害を引き起こしているのか、生理的変化の結果として蓄積しているのか、単に環境曝露を反映しているだけなのかを区別できません。また、プラスチック粒子そのものの影響と、可塑剤やビスフェノール類、重金属など付着する化学物質の影響を切り分けることも技術的に難しい課題です。検出手法にも異質性があり、空気中の落下塵や試薬由来のコンタミネーション制御も課題であり、今後は手続き上のブランク測定を組み込んだ研究設計が求められます。

おわりに

現時点でのエビデンスは、MPsが人の生殖組織および母子系の組織に広く存在し、卵巣予備能の低下や精子の質の低下、妊娠関連の合併症と関連しうることを示しています。ただし大半は観察研究にとどまり、因果関係は証明されていません。ART特有の手技がMP曝露を増加させるという直接的な証拠も現時点では不足しています。今後は、標準化された検出プロトコルの確立、厳密なコンタミネーション対策、大規模かつ前向きな多施設コホート研究、より安全な検査室材料の開発が、この分野の重要な課題として位置づけられます。ART治療を受ける人やその家族にとって、MPsへの曝露は確実なリスクとして恐れるべきものというより、今後の研究によって解明されるべき論点として理解するのが妥当といえそうです。

参考文献

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7. Shen Y, Ning Y, Chen F, et al.『Impact of placental microplastics on birth anthropometrics: a cross-sectional study』Ecotoxicol Environ Saf 2026;309:119572.

ADHD治療薬として使われるメチルフェニデートや疲労回復に用いられるカフェイン・ニコチンといった合法的な物質から、コカインや覚醒剤のような違法薬物まで、脳の中枢神経系を興奮させる「精神刺激薬」は、医療的にも日常的にも幅広く使用されている物質群です。世界的な消費量は近年増加傾向にあり、なかでもADHD治療薬の処方は若年層で急増しています。この年齢層は、ちょうど男性の生殖能力がピークを迎える時期と重なります。

精神刺激薬は中枢神経系だけでなく、血管収縮や代謝亢進、ストレスホルモンの分泌増加といった末梢の生理機能にも影響を及ぼすことが知られており、精巣の機能にも影響しうると考えられてきました。しかし、これらの薬剤が男性のホルモン分泌、精子形成、精子の質にどう影響し、薬剤ごとにその程度がどう違うのかについては、動物実験と臨床研究の知見が十分に統合されてきませんでした。

こうした背景のもと、Andrology誌(2026年)に、コカイン、覚醒剤、メチルフェニデート、ニコチン、カフェインという5種類の精神刺激薬を対象に、ホルモン系・細胞レベル・酸化ストレス・エピジェネティクスという4つの経路から男性生殖機能への影響を統合的に整理した総説が掲載されました(doi:10.1111/andr.70312)。

ドーパミンの興奮が、精巣まで届く経路

精神刺激薬の多くは、ドーパミンやノルアドレナリンといった神経伝達物質の働きを強めることで中枢神経を興奮させます。メチルフェニデートやモダフィニルはドーパミントランスポーター(DAT)とノルアドレナリントランスポーター(NET)を阻害して神経伝達物質の再取り込みを遅らせ、覚醒や集中力の向上をもたらします。アンフェタミン類やコカインはこれに加えて、シナプス小胞から神経伝達物質を細胞質へ放出させる働き(小胞モノアミントランスポーター2、VMAT2の阻害)を持ち、より強く持続的な興奮状態を引き起こします。

こうした中枢作用に加えて、精神刺激薬は末梢でも交感神経系を過剰に活性化させます。α1アドレナリン受容体を介した血管収縮によって精巣への血流や酸素供給が低下し、代謝の亢進やインスリン感受性の低下も重なって、精巣組織のエネルギー代謝に負荷がかかります。この血流低下と代謝ストレスが、後述する活性酸素の産生や精巣の虚血につながる出発点になると考えられています。

視床下部を黙らせる──HPG軸への影響

男性の生殖機能は、視床下部・下垂体・精巣をつなぐホルモン系(視床下部-下垂体-性腺軸、HPG軸)によって制御されています。視床下部からパルス状に分泌されるGnRHが下垂体を刺激して黄体形成ホルモン(LH)と卵胞刺激ホルモン(FSH)の分泌を促し、LHはライディッヒ細胞でのテストステロン産生を、FSHはセルトリ細胞の働きと精子形成を支えています。

動物実験では、コカインやアンフェタミン類が視床下部でのGnRH分泌を抑え、下垂体のGnRHへの反応性を低下させ、血中テストステロン濃度を減少させることが報告されています。成体のWistarラットやBALB/cマウスに30〜90日間メチルフェニデートを投与した実験でも、血中LHとテストステロンの低下が一貫して確認されました。ヒトを対象とした臨床データでも、治療薬としての刺激薬服用者・嗜好目的での使用者いずれにおいても、年齢や併存疾患を調整したうえで、総運動精子数、精液量、テストステロン値の低下が報告されています。不妊症の精査を受けた男性から得られた9,769件の精液検体を解析した大規模な後方視的研究でも、メチルフェニデート服用歴との関連が検討されました。一部の臨床試験では服用初期にむしろ精子運動率が上昇する「代償的」な反応も見られていますが、高用量・長期の曝露ではDNA損傷やアポトーシスの増加が繰り返し報告されており、短期的な代償反応と長期的な障害は区別して評価する必要があるとされています。

精子をつくる工場が、萎縮していく

動物モデルの組織学的検討では、精神刺激薬への慢性曝露によって一貫した精巣の変化が報告されています。コカイン曝露では、虚血と酸化ストレスを主因とする胚細胞(精子のもとになる細胞)の変性、間質浮腫、ライディッヒ細胞の著しい萎縮が見られました。メチルフェニデートを投与されたマウスでは、精細管(精子がつくられる管状構造)の縮小、胚細胞の減少、セルトリ細胞の空胞化が確認されています。実験で用いられたメチルフェニデートの用量は体重1kgあたり5〜40mgを30〜42日間、覚醒剤(メタンフェタミン)は体重1kgあたり0.1〜6mgで、いずれもヒトの治療域の用量を大きく上回る水準です。覚醒剤曝露でも同様に、アポトーシス(細胞死)と胚細胞の脱落、用量に応じた精子形成指数の低下が観察されました。倫理的制約からヒトでの研究は限られますが、慢性的なコカイン使用者を対象とした画像検査や剖検の結果でも、精巣サイズの縮小と異常な組織構築が報告されており、動物実験の所見と一致しています。

活性酸素が引き金を引く──酸化ストレスとアポトーシス

精神刺激薬による精巣障害の主要な機序のひとつが酸化ストレスです。これらの薬物はカテコールアミンの過剰な蓄積と代謝を引き起こし、モノアミン酸化酵素による過酸化水素の生成や鉄を介したフェントン反応など複数の経路を通じて活性酸素種(ROS)を増加させます。覚醒剤やコカインの曝露では、脂質過酸化の指標であるマロンジアルデヒド(MDA)の増加、抗酸化酵素(SOD、GPx)の減少、ミトコンドリア膜の脱分極が報告されており、この酸化的な環境がBaxやカスパーゼ3の活性化、シトクロムcの放出といったアポトーシス経路を作動させます。さらに酸化ストレスはNF-κBやMAPKという炎症シグナル経路を活性化させ、TNF-αやIL-6の産生を増やします。覚醒剤モデルでは、血液精巣関門を構成するタンパク質(クローディン、オクルーディン)の発現低下も報告されており、関門の破綻が胚細胞を免疫系にさらし、精子形成のさらなる悪化につながると考えられています。

併用ほど負荷が増す──アルコール・大麻・抗うつ薬との重なり

精神刺激薬の使用者は、アルコール、大麻、ベンゾジアゼピン系薬剤、抗うつ薬など複数の物質を併用することが少なくありません。アルコールは酸化ストレスの増加とライディッヒ細胞機能の障害を介してテストステロン合成を抑制し、大麻の主成分THCとCBDはHPG軸に干渉して精子形成と精子の質を直接損なうことが報告されています。SSRIは精子濃度と運動率を低下させDNA断片化を増加させ、ベンゾジアゼピン系薬剤もLH分泌の乱れと酸化ストレスを介してアンドロゲン産生を妨げるとされています。精神刺激薬自体が精巣を強い酸化的・アポトーシス促進的な環境に変えるため、これらを併用した場合には単独使用時よりも深いテストステロン低下、セルトリ細胞障害、精子濃度・運動率の低下が生じます。

カフェインも、コカインと組み合わせたマウスの実験でドーパミン経路の相乗的な活性化とより重度の組織障害が報告されており、エナジードリンクなどを通じて他の刺激薬と併用される機会が多い点が指摘されています。睡眠不足や慢性的なストレス、極端な食事制限といった生活習慣の要因も、HPG軸の抑制と酸化ストレスを介して精子形成をさらに悪化させる方向に働くと考えられています。

父親の刺激薬使用が、次世代に残す変化

近年注目されているのが、エピジェネティクス(DNA配列を変えずに遺伝子の働き方を変化させる仕組み)の観点です。動物実験では、交配前に父親ラットを慢性的にコカインに曝露させると、精子中のCdkn1a遺伝子のプロモーター領域が低メチル化を起こし、行動や生理機能の変化が次世代に伝達されることが確認されました。雄ラットへのメチルフェニデート曝露も、胚盤胞のヒストンのメチル化パターン(H3K9me3、H4K20me3)に変化をもたらすことが報告されています。これらの知見は、精神刺激薬による生殖への影響が、使用をやめた後も、さらには世代を超えて残る可能性を示唆するものです。

方法──narrative reviewとして何を対象にしたか

この総説は、PubMed、Scopus、Web of Scienceの3つの電子データベースを用いた構造的な文献検索にもとづくnarrative reviewです。「精神刺激薬」「メチルフェニデート」「覚醒剤」「コカイン」「ニコチン」「カフェイン」などの語と、「男性不妊」「精子形成」「精巣」「酸化ストレス」「テストステロン」などの語を組み合わせて検索が行われました。対象は、ホルモン・酸化ストレス・組織学・機能面での結果を報告した動物実験(in vivo・in vitro)およびヒトを対象とした臨床研究で、原著データを伴わない総説や会議録は除外されています。PRISMAのような正式な系統的レビューのプロトコルは用いられていませんが、選択の網羅性と偏りの排除に配慮したとされています。

研究の強みと限界

この総説の強みは、ホルモン、細胞、酸化ストレス、エピジェネティクスという複数の階層の知見を横断的に統合し、精神刺激薬の種類ごとの違いを整理した点にあります。一方で限界も明確です。動物実験で用いられる用量は、メチルフェニデートの体重1kgあたり5〜40mg/日という例に見られるように、ヒトの治療用量を大きく上回ることが多く、代謝や薬物動態の種差もあいまって、結果をそのままヒトの治療用量域に外挿することはできません。ヒトを対象としたデータも、多物質併用や生活習慣といった交絡因子の影響を強く受け、量・質ともに限られており、系統的レビューとしての正式なプロトコルも適用されていないため、選択バイアスの可能性は完全には排除できません。

日本の生殖医療現場にとっての意味

日本では、ADHD治療薬としてのメチルフェニデートの処方数が近年増加しており、対象年齢は思春期・青年期にも広がっています。今回の総説が示した知見は、医師の管理下での治療域使用と、乱用や多剤併用を伴う使用とでは生殖機能へのリスクの大きさが大きく異なることを示しており、処方時のカウンセリングや長期使用時の生殖機能への配慮を検討する材料になり得ます。違法薬物の使用歴がある男性の不妊相談では、精液検査やホルモン検査に加え、薬物使用歴を丁寧に聴取することが原因評価の質を高める可能性があります。思春期は精巣の発達において特に感受性の高い時期とされており、この年代の曝露リスクについては今後さらに注意深い情報提供が求められます。

おわりに

今回の総説は、コカイン、覚醒剤、メチルフェニデート、ニコチン、カフェインという多様な精神刺激薬が、程度の差こそあれホルモン系の乱れ、酸化ストレス、精巣組織の変性、精子形成の障害という共通した経路を通じて男性生殖機能に影響しうることを示しました。一部の影響は使用中止後に部分的な回復を示す一方、精子のエピジェネティックな変化のように使用終了後も、さらには次世代にまで残る可能性のある変化も報告されています。世界的に精神刺激薬の使用が広がるなかで、生殖機能を考慮したカウンセリングやホルモン・精液のモニタリング体制の整備、そして用量の閾値や可逆性、長期的な影響を明らかにするさらなる研究が求められています。

参考文献

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早漏(premature ejaculation, PE)は、男性の性機能障害の中でも頻度が高く、心理的な健康やパートナーとの関係に大きな影響を及ぼすことが知られています。国際性機能学会の定義では、後天性早漏(acquired premature ejaculation, APE)は、それまで正常だった射精機能が何らかの理由で明らかに短縮し、多くの場合3分未満となる状態とされ、射精のコントロール感の低下と、本人にとって明確な不利益を伴うことが特徴とされています。

近年、労働環境や生活習慣の変化により、慢性的な睡眠不足は公衆衛生上の大きな課題となっています。睡眠障害が勃起機能の低下や性欲の減退など、男性の性機能全般と関連することは複数の研究で示されており、睡眠の質の低さが後天性早漏のリスク因子となる可能性を示す臨床データも報告されています。しかし、睡眠と射精コントロールを直接結びつける神経生物学的な仕組みについては、これまで十分に解明されていませんでした。

射精は中枢神経系によって精緻に制御される反射であり、複数の神経伝達物質が関与しています。中でもセロトニン(5-HT)は射精の開始を抑制する重要な因子として知られ、脳内ではトリプトファン(Trp)から酵素TPH2によって合成されます。一方、トリプトファンの大部分は、IDO1(indoleamine-2,3-dioxygenase-1)が触媒するキヌレニン(Kyn)経路で代謝されます。Andrology誌(2026年)に掲載された論文(doi:10.1111/andr.70341)は、慢性的な睡眠不足がこのトリプトファン代謝のバランスを崩し、IDO1を介したキヌレニン経路を活性化させることで、TPH2依存的なセロトニン合成を抑制し、射精行動を早める可能性があるとの仮説を、ラットを用いた実験で検証しています。

方法──睡眠を奪われたラットで、何を測ったか

8週齢の雄ラットを対象に交尾試験を複数回行い、射精頻度(EF)の分布から上位10%を「速射精群」、下位10%を「遅延射精群」として除外し、性行動が正常な範囲にある36匹が実験対象として選ばれました。

慢性的睡眠不足(CSD)モデルは、修正多重プラットフォーム法と呼ばれる手法で作製されました。水を張った水槽の中に複数の円柱状の足場を並べ、ラットがまどろむと足場から落ちて目が覚める仕組みを利用し、21日間にわたって1日18時間、断眠状態を維持します。対照群は同じ水槽内でも大きな足場に置かれ、通常通り眠ることができました。

36匹は、対照群、CSD群、CSD+生理食塩水群、CSD+1-MT群(各9匹)の4群に無作為に割り付けられました。1-MT(1-methyl-D,L-tryptophan)はIDO1の酵素活性を阻害する薬剤で、断眠2週目から1日2回、皮下投与されました。21日間の断眠終了後、1日の休息を挟んで3日間連続で交尾試験が行われ、射精潜時(EL)や射精頻度(EF)などの性行動パラメータが、盲検化された観察者によって記録されました。

さらに別のラット群を用いて、脳組織中のIDO1・TPH2タンパク発現(ウエスタンブロット・免疫組織化学)と、トリプトファン、キヌレニン、セロトニン、炎症性サイトカイン(IL-6、TNF-α)の濃度(ELISA)が測定されました。

射精潜時が、半分以下に短縮していた

性行動の解析では、4群間でELに有意な差が認められました(p<0.001)。対照群のELは2104.42±467.03秒であったのに対し、CSD群では936.55±248.81秒と半分以下にまで短縮していました。CSD+生理食塩水群も832.19±217.39秒と同様に短く、断眠そのものの影響であり、注射操作によるストレスが主因ではないことが示唆されました。IDO1阻害薬1-MTを投与したCSD+1-MT群では、ELは1425.53±427.62秒まで部分的に回復しています。

射精頻度(EF、一定時間内の射精回数)も、対照群0.56±0.33に対し、CSD群では2.33±0.55、CSD+生理食塩水群では2.26±0.43と、4倍以上に増加していました。CSD+1-MT群では1.22±0.44と、こちらも部分的な改善が見られています。

このほか、マウント潜時の延長(性的動機づけの低下を示唆)、マウント頻度・侵入頻度の減少、射精後不応期(PEI)の延長など、CSD群・CSD+生理食塩水群では複数の性行動パラメータに変化が見られ、1-MT投与群ではこれらの変化も部分的に軽減されていました。

犯人は、トリプトファンの「使い道」だった

脳組織の解析では、CSD群・CSD+生理食塩水群でTPH2の発現が対照群・CSD+1-MT群と比べて明らかに低下しており、逆にIDO1の発現は対照群と比べて他の3群すべてで有意に高くなっていました。免疫組織化学による観察では、セロトニン神経細胞が集中する縫線核でTPH2の発現の変化が最も顕著で、海馬や前頭前皮質では目立った差は見られませんでした。一方、IDO1の発現上昇は縫線核・海馬・前頭前皮質のいずれでも認められています。

ELISAでは、対照群・CSD+1-MT群で脳内セロトニン濃度と5-HT/Trp比が高く、逆にキヌレニン濃度とKyn/Trp比は低いという結果でした。対照群では炎症性サイトカインIL-6・TNF-αの濃度も他の3群より低く抑えられていました。トリプトファンそのものの濃度には、4群間で有意差は見られていません。

相関解析では、脳内のKyn/Trp比が高いほどELは短く(負の相関)、EFは多い(正の相関)という関係が確認され、5-HT/Trp比についてはこの逆の関係が見られました。これらの結果から、論文は、慢性的睡眠不足がまず脳内の軽度な炎症反応を引き起こし、それがIDO1の発現を高めてトリプトファン代謝をキヌレニン経路優位に傾かせ、結果としてセロトニン合成が減って射精のコントロールが効きにくくなる、という一連の流れを提示しています。

IDO1を止めると射精潜時は戻った――ただし全部ではない

1-MTによるIDO1阻害の効果を詳しく見ると、興味深い点があります。CSD+1-MT群ではKyn/Trp比の低下と5-HT/Trp比の上昇、縫線核でのTPH2発現の部分的な回復が確認された一方、IDO1タンパク自体の発現量や、脳内のIL-6・TNF-α濃度は、CSD群・CSD+生理食塩水群と比べて有意には低下していませんでした。

これは、1-MTがIDO1というタンパク質の量を減らしているのではなく、すでに存在するIDO1の酵素としての働きだけを阻害していることを意味します。上流の炎症反応そのものは残ったままでも、キヌレニン経路への代謝の流れをせき止めることで、セロトニン合成の余地が取り戻され、射精行動の変化が部分的に改善されたと解釈されています。論文は、この結果がIDO1を介したトリプトファン代謝の変化と射精コントロールの障害との関連を支持するとしつつ、薬理学的な阻害実験だけでは因果関係を完全に証明できず、今後は遺伝子レベルでIDO1の発現を操作する実験や、より選択性の高い阻害薬を用いた検証が必要だと述べています。

臨床的意味・日本への含意

日本では、長時間労働や交代勤務などを背景に、慢性的な睡眠不足を抱える成人男性が少なくないと指摘されています。今回の知見は動物実験の結果であり、ラットの射精潜時の短縮を、そのままヒトの後天性早漏と同一視することはできません。しかし、睡眠不足が男性の性機能に何らかの悪影響を及ぼしうるという疫学的な観察に加えて、脳内のトリプトファン代謝という具体的な生物学的経路が候補として示された点は、今後の臨床研究の方向性を考える上で意味を持ちます。

臨床現場では、これまで後天性早漏の背景として心理的要因やセロトニン系の機能低下が主に注目されてきましたが、今回の知見は、睡眠習慣の見直しや、炎症・トリプトファン代謝経路を標的とした新たな治療戦略の可能性を示唆するものです。ただし、現時点でIDO1を標的とした薬剤がヒトの早漏治療に用いられているわけではなく、この研究を根拠に特定の治療法を推奨できる段階にはありません。早漏の背景には複数の要因が複雑に絡み合っている可能性があり、睡眠不足だけが原因と決めつけることも適切ではない点には留意が必要です。

研究の強みと限界

この研究の強みとして、主要評価項目であるELについて、事前に効果量(Cohen’s f = 1.49)が検出力の閾値(0.585)を上回ることが確認されており、36匹という少数のサンプルでも十分な検出力を確保していた点が挙げられます。また、行動評価に加えてウエスタンブロット、免疫組織化学、ELISAを組み合わせ、薬理学的介入(1-MT)によって因果関係の一端を検証している点も、単なる相関関係にとどまらない設計といえます。

一方で限界も少なくありません。ウエスタンブロットやELISAによる分子レベルの解析は各群3匹ずつと少数で行われており、探索的な結果として今後より大規模な検証が必要です。テストステロン濃度は測定されておらず、性欲や性行動の変化に内分泌的な要因がどの程度関与しているかは不明なままです。断眠モデルに用いられた修正多重プラットフォーム法は、水環境によるストレスそのものが行動に影響した可能性を完全には排除できません。また、キヌレニン経路の下流代謝物であるキノリン酸などは直接測定されておらず、1-MTの効果がどの段階で働いているかはなお推測の域を出ません。何より、ラットの射精行動の変化をヒトの後天性早漏と直接同一視することはできない点は、常に念頭に置く必要があります。

おわりに

今回の研究は、慢性的な睡眠不足がラットにおいて脳内トリプトファン代謝をキヌレニン経路優位に傾かせ、セロトニン合成の低下を介して射精行動を早める可能性があることを、行動学的・分子生物学的データから示しました。IDO1の酵素活性を薬理学的に阻害することで、この変化が部分的に改善されたことは、トリプトファン代謝が射精コントロールに関わる新たな標的となりうることを示唆しています。今回示されたのは動物モデルにおける知見であり、ヒトの後天性早漏においても同様のトリプトファン代謝の変化が生じているかどうかは、今後の臨床研究による検証が待たれます。

参考文献

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per-およびpolyfluoroalkyl物質(PFAS)は、1950年代から工業製品や日用品に広く使われてきた合成フッ素化合物の総称です。撥水性・撥油性に優れる一方で化学的に極めて安定しているため環境中で分解されにくく、「永遠の化学物質(forever chemicals)」とも呼ばれます。血液や尿だけでなく精液中からも検出され、飲料水や食品、室内塵などを通じた曝露が指摘されています。

近年、世界的な精子濃度・総精子数・運動率の低下が複数の研究で報告されており、その一因として内分泌かく乱作用を持つ環境化学物質への関心が高まっています。PFASについても動物実験や細胞レベルの研究で、ステロイド合成の阻害やセルトリ細胞・ライディッヒ細胞機能の障害、酸化ストレスの誘導など精子形成に影響しうる機序が示されてきましたが、人を対象とした疫学研究では、PFOSやPFOAと精子濃度・運動率・形態との関連について一貫した結果が得られていません。2023年発表の先行メタ解析は7件の横断研究をもとにPFOAと運動率の負の関連を報告していましたが、その後も新たな研究が相次ぎ、精子DNA断片化という新しい評価指標も加わっています。

Journal of Hazardous Materials誌に2026年8月に掲載された系統的レビュー・メタ解析は、2025年7月13日までに発表された疫学研究を対象にこの論点を整理したものです(doi:10.1016/j.jhazmat.2026.143157)。PROSPERO(登録番号CRD420251267798)への事前登録のもと、血清・血漿中のPFASと精液中のPFASを区別し、混合物としての曝露と個別の物質(PFOA、PFOS)それぞれについて精子の質との関連を検討しています。

方法――14件・7465人分のデータを、どう統合したか

解析対象は、Medline/PubMed、Scopus、Web of Science、Embaseの4データベースで検索された文献です。PRISMAに沿ったスクリーニングで当初184件から162件が除外され、22件の全文評価を経て最終的に14件が採用されました。対象者数の合計は7465人で、欧州8件、アジア4件、北米2件という内訳です。研究の質評価(Newcastle-Ottawa Scale)は中央値6.6点(範囲5〜8点)で妥当な水準でしたが、研究間のばらつきが大きく、GRADEに基づく確実性は「中程度」と評価されています。

評価対象となった精液パラメータは、精子濃度、精液量、総精子数、前進運動率、総運動率、形態、pH、精子DNA断片化指数(DFI)などです。各研究が報告する効果指標(回帰係数、オッズ比、群間差、四分位比較など)は、いずれもピアソンの相関係数(r)に変換して統合されています。曝露は、①血清・血漿中のPFAS混合物、②精液中のPFAS混合物、③PFOA単独、④PFOS単独、の4種類に層別化し、精液パラメータごとに独立に解析しています。

運動率とDNAの結合力に、共通して現れた変化

結果を一言でまとめると、PFAS混合物は精子濃度・精液量・総精子数といった従来型の精液パラメータとの関連は乏しく方向性も一貫しない一方、前進運動率の低下(r = −0.058、95%信頼区間[CI]:−0.100〜−0.015)と精子DNA断片化の増加(r = 0.141、95%CI:0.087〜0.195)には、比較的安定した負・正の関連が確認されました。相関係数自体は小さくても、方向性が複数の解析軸で繰り返し観察された点が重要とされています。

曝露の種類ごとに見ると、精子濃度では血清PFAS混合物(r = 0.006)、PFOA単独(r = −0.001)、PFOS単独(r = −0.002)は非有意だった一方、精液中PFAS混合物では有意な正の関連(r = 0.119、95%CI:0.076〜0.163、k = 3)が示されました。前進運動率も血清混合物・PFOA・PFOSは非有意でしたが、精液中PFAS混合物では境界域の有意な負の関連(r = −0.057、95%CI:−0.112〜−0.002、k = 3)が確認されています。

DFIでは、精液中PFAS混合物による解析(k = 1)で明確な正の関連(r = 0.125、95%CI:0.051〜0.200)が得られた一方、血清混合物による解析はデータが限られ精度が低く(r = 0.022、k = 2、I² = 87%)、PFOA・PFOS単独の解析も非有意でした。それでも複数の曝露指標を通じてDFIが一貫して増加方向を示した点は、この論文が最も強調しているポイントです。形態については、いずれの曝露区分でも有意な関連は認められませんでした。

PFOAとPFOS――同じ「仲間」でも、効き方は違う

PFOAとPFOSは疫学研究でも環境中でも最も頻繁に測定される代表的なPFASですが、関連パターンは同一ではありません。PFOSはPFOAより生物学的半減期が長く体内に蓄積しやすいとされ、欧州・アークティック地域の多施設共同研究では血清PFOS濃度と精子の正常形態率との負の関連が報告されています。また、妊娠中の母体PFAS曝露が成人した息子の精液の質と関連していたとする追跡研究もあり、発達期の曝露が長期的な影響を及ぼす可能性も指摘されています。

PFOAについては、ヒト精子を用いた実験室レベルの研究で、活性酸素種の増加や抗酸化能の低下、運動率の濃度依存的な低下が報告されています。さらにPFAS曝露が精子核内の塩基性タンパク質(プロタミン)の機能を妨げDNA損傷への感受性を高める可能性を示した研究もあり、DNA断片化が最も一貫した所見となったこととも符合します。PFOA・PFOS以外にも、PFHxSや代替物質の6:2 Cl-PFESAで精子濃度・運動率の低下を示す研究が複数ありましたが、報告数が少なく信頼できる統合解析には至っていません。

臨床的意味・日本への含意

日本では、水道水や河川水中のPFOS・PFOA濃度に関する暫定目標値が設定されており、一部地域での高濃度検出も報告されています。今回の結果は、一般集団レベルの曝露量でも精子の運動率や染色体DNAの安定性に緩やかな影響が及んでいる可能性を示唆します。原因不明とされる男性不妊の診療では、精子濃度や運動率といった従来の検査項目だけでなく、精子DNA断片化指数の測定が環境化学物質による潜在的な影響を捉える補助的な指標になりうる点が注目されます。

臨床現場では、精液検査の数値が「正常範囲内」であってもDNA断片化のような機能的指標に異常がみられる場合があり、両者を組み合わせた評価の意義が改めて示された形です。患者への説明においては、特定の物質を過度に強調するのではなく、PFAS全般を含む環境曝露が「確率としてのリスク」であり、個人の運命を決定づけるものではないという伝え方が求められます。

研究の強みと限界

この研究の強みは、7465人という大規模な統合サンプルを用い、血清・血漿と精液を区別しながら精子DNA断片化という新しい機能的指標を含めて解析した点にあります。先行するWangらの2023年のメタ解析は7件の研究を対象としていましたが、今回は14件へと倍増しており、より頑健な結論が得られやすくなっています。

一方で限界も少なくありません。含まれる研究の多くが横断研究であり、曝露と精液所見の時間的前後関係を確認できないため因果関係の証明にはつながりません。PFAS曝露の評価も単回の血清測定が大半で、長期的・発達期の曝露を十分に反映できていない可能性があります。また「混合物」として扱われたPFASの組成が研究間で統一されておらず、統合結果の解釈には慎重さが必要です。PFOA・PFOS以外の物質は報告数が少なく、関連がないのではなくエビデンスが不足していると理解すべきで、一部の指標では研究間の異質性(I²統計量)も高く、GRADEによる確実性評価は「中程度」にとどまっています。

おわりに

今回のメタ解析は、既存のエビデンスを拡張し、14件・7465人という規模で血清・精液双方のPFAS測定値と複数の精液パラメータとの関連を整理したものです。精子濃度や運動率といった従来の指標との関連は一貫しなかった一方、精子DNA断片化の増加という所見は曝露指標を変えても繰り返し観察されました。この結果は、精子DNA断片化がPFASによる生殖毒性を捉える感度の高い指標となりうることを示唆しています。今後は縦断的なデザインで曝露を経時的に評価し、機能的な精子バイオマーカーを組み込んだ研究が求められています。

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不妊治療におけるpreconception health(妊娠前の健康)というと、女性の年齢や卵巣の状態に注目が集まりがちです。しかし精子は、受精の直前だけでなく、その前段階である精子形成(スペルマトジェネシス、およそ74日間)の過程で様々な外的要因の影響を受けながら作られていきます。大気汚染と妊娠のしやすさとの関連は、自然妊娠を計画するカップルや体外受精(IVF)を受けるカップルを対象とした研究で示唆されており、微小粒子状物質(PM2.5)や二酸化窒素(NO2)への曝露は精液濃度・運動率・正常形態率の低下などと関連することが報告されています。ただし、これまでの研究の多くは女性側の曝露時期(排卵期・着床期)に焦点を当てたもので、男性側の精子形成期の曝露が実際の治療成績にどう影響するかは十分に検討されていませんでした。

人工授精(IUI)は、原因不明不妊などに対する第一選択の治療として広く行われています。IUIによる妊娠は、受精が子宮内で自然に起こる点でIVFよりも自然妊娠に近いプロセスとされ、男性側の精子形成に対する大気汚染の影響を検討するうえで適した対象と考えられます。米国ユタ州ソルトレイクシティ都市圏を対象に、精子形成期の大気汚染曝露とIUI治療成績との関連を検討した論文がPaediatric and Perinatal Epidemiology誌に2026年に掲載されました(DOI: 10.1111/ppe.70185)。ソルトレイクシティは冬季の気温逆転によるPM2.5、夏季のオゾン(O3)いずれについても米国環境保護庁(EPA)の大気環境基準を超過する地域です。

方法──ソルトレイクシティの592組を、74日間の曝露で追跡した

この研究は、葉酸・亜鉛補充トライアル(FAZST、2013〜2018年)の二次解析として行われました。FAZST本体は、不妊治療を受けるカップルの男性パートナーを対象に葉酸・亜鉛の補充とプラセボを比較したランダム化比較試験で、4拠点(ソルトレイクシティ、アイオワシティ、シカゴ、ミネアポリス)で実施され、補充は精液所見にも不妊治療成績にも関連しなかったことがすでに報告されています。今回の解析では、住所のジオコーディングが可能なソルトレイクシティ都市圏の参加者のうち、IUI治療を受けたカップル592組(IUI周期数1223件、9か月間の追跡)を対象としました。

大気汚染曝露は、Community Multiscale Air Quality(CMAQ)モデルを用いて、居住地における日々のPM2.5、NO2、O3(8時間平均)、二酸化硫黄(SO2)濃度を12km四方の解像度で推定し、IUI施行日から遡って精子形成期にあたる74日間の平均値として算出しました。さらに、精子形成の各発達段階(有糸分裂期〔59〜74日前〕、減数分裂I・II期〔33〜58日前〕、精子形成期〔spermiogenesis、11〜32日前〕、精子放出期〔spermiation、0〜10日前〕)に対応する曝露ウィンドウも設定し、先行研究との比較のために排卵前5日間・着床前後という女性側の時期区分でも解析しました。妊娠(hCG陽性)、妊娠損失、生児出生の3アウトカムについて、男性の年齢・季節・世帯収入・共存汚染物質で調整した一般化線形混合モデルにより相対リスク(RR)を推定し、単一汚染物質モデル、複数汚染物質モデル、分位数g計算法による混合物モデルの3通りで評価しました。

3人に1人が妊娠せず、O3・NO2は「妊娠しにくさ」と関連していた

1223件のIUI周期のうち、hCG陽性妊娠は133件(10.9%)でした。妊娠が成立した133件のうち、46件(34.6%)が妊娠損失に至り、87件(65.4%)が生児出生に至りました。74日間の精子形成期における大気汚染の中央値は、PM2.5が6.5μg/m3(四分位範囲5.0〜8.7)、NO2が8.1ppb(同5.4〜12.3)、O3が34.5ppb(同25.3〜40.8)、SO2が0.38ppb(同0.25〜0.62)でした。

単一汚染物質モデルでは、O3が5ppb増加するごとに妊娠の可能性が16%低下していました(RR 0.84、95% CI 0.73〜0.97)。一方でPM2.5・NO2はむしろ妊娠の可能性が高い方向に関連していましたが、信頼区間の幅が広く精度は高くありませんでした(それぞれRR 1.27、95% CI 0.98〜1.65およびRR 1.13、95% CI 0.95〜1.33)。

複数の汚染物質を同時に調整した複数汚染物質モデルでは、O3は5ppb増加あたり妊娠の可能性を29%低下させる方向に関連しました(RR 0.71、95% CI 0.55〜0.93)。NO2についても27%の低下という同様の傾向がみられましたが、統計的な精度はやや低いものでした(RR 0.73、95% CI 0.50〜1.05)。PM2.5は複数汚染物質モデルでも妊娠の可能性が高い方向の関連を保っていました(RR 1.31、95% CI 0.92〜1.85)。4種類の汚染物質をまとめて評価する混合物モデルでも同様の傾向が確認され、汚染物質の混合物が10分位分増加するごとに妊娠の可能性は21%低下する方向の関連が示されました(RR 0.79、95% CI 0.62〜1.01)。SO2については、いずれのモデルでも一貫した関連は認められませんでした。

発見──最も影響が大きかったのは「有糸分裂」と「減数分裂」の時期

精子形成の発達段階別に見ると、O3・NO2との関連が最も強く現れたのは、IUI施行の59〜74日前にあたる有糸分裂期でした(O3:RR 0.77、95% CI 0.64〜0.93、NO2:RR 0.70、95% CI 0.51〜0.96)。次いで33〜58日前の減数分裂I・II期でも同様の傾向が確認されました(O3:RR 0.76、95% CI 0.61〜0.96、NO2:RR 0.80、95% CI 0.58〜1.11)。混合物モデルでも、有糸分裂期(RR 0.83、95% CI 0.70〜0.99)、減数分裂I・II期(RR 0.84、95% CI 0.67〜1.06)、そしてIUI施行直前にあたる精子放出期(RR 0.81、95% CI 0.68〜0.96)で、汚染物質の混合物増加と妊娠の可能性低下との関連が確認されました。

この時期は、染色体数が半分になる細胞分裂(有糸分裂・減数分裂)が進み、半数体の精子細胞が形成されるとともにDNAメチル化のパターンが確定していく段階にあたります。この過程で受けたダメージが、後の精子の形態形成や受精能力に影響を及ぼす可能性が考えられます。なお、排卵前(RR 0.90、95% CI 0.77〜1.06)や着床期(RR 0.88、95% CI 0.73〜1.06)における女性側の大気汚染曝露についても、hCG陽性妊娠の可能性が低下する方向の傾向が確認されており、既存の女性側曝露研究と同様の知見といえます。

妊娠損失については、全体としては明確な関連パターンは認められませんでした。ただし着床後のPM2.5曝露は、妊娠損失のリスクが高くなる方向の関連が確認されています(複数汚染物質モデルRR 1.21、95% CI 1.08〜1.36)。生児出生は妊娠に関する結果とおおむね一致し、精子形成期全体を通じたO3曝露が生児出生の可能性低下と関連していました(RR 0.76、95% CI 0.55〜1.06)。一方、有糸分裂期のPM2.5曝露は生児出生の可能性が高まる方向の関連を示すなど、汚染物質ごとに異なるパターンも見られました。寒冷期(10〜3月)の精子形成期・有糸分裂期・減数分裂I・II期におけるO3・NO2曝露は、妊娠の可能性低下との関連がより明瞭で(精子形成期全体でO3:RR 0.61、95% CI 0.41〜0.90)、冬季にPM2.5、夏季にO3が基準値を超えやすいという、ソルトレイクシティ特有の季節性が背景にあると考えられます。

日本の現場への含意──精子形成期の環境要因が治療成績に関わる可能性

日本では、大気汚染の水準は地域や季節によって差があるものの、都市部を中心にPM2.5やNO2、O3への曝露は依然として存在します。IUIは日本でも原因不明不妊などに対する第一選択の治療として広く行われており、IVFに比べて侵襲性が低く費用も抑えられる治療法です。今回の結果は、IUIの治療成績を左右しうる要因として、女性側の因子だけでなく、男性パートナーが精子形成期にどのような環境で過ごしているかという視点が重要である可能性を示しています。臨床現場では、これまで喫煙や飲酒、体格指数(BMI)といった生活習慣要因が精子の質の説明として用いられてきましたが、居住地の大気環境という患者本人の努力だけでは変えにくい要因が関与しうるという点は、患者説明や今後の研究の方向性を考えるうえで新たな視点となります。ただし今回示されたのはあくまで集団レベルの統計学的な関連であり、個々の患者について「大気汚染のせいで妊娠しなかった」と断定できるものではありません。

研究の強みと限界

この研究の強みとしては、男女双方のパートナーの大気汚染曝露を考慮したこと、IUI治療を受けるカップルという臨床的に重要な集団に焦点を当てたこと、精子形成の生物学的な発達段階に基づいて曝露時期をあらかじめ設定したこと、複数汚染物質モデルや混合物モデルなど複数の解析手法を用いて汚染物質間の相互関連を検討したことが挙げられます。季節や地域レベルの社会経済的要因を調整し、妊娠損失の解析では選択バイアスに対応するため逆確率重み付けを用いるなど、バイアスの低減にも配慮されています。

一方で限界もあります。IUI施行前の特定のパートナー(男性・女性)ごとの影響を完全に切り分けることはできず、精子形成の各発達段階の時期区分もあくまで生物学的な推定にとどまるため、有糸分裂期や減数分裂I・II期が真に重要な曝露時期であるかを強い確信をもって結論づけることはできません。ソルトレイクシティの大気は複雑な汚染物質の混合や広域の気象条件の影響を受けており、共存汚染物質による交絡や、12km四方という解像度のCMAQモデルによる曝露の誤分類が生じている可能性があります。加えて、対象者の多くが非ヒスパニック系白人で中〜高所得層であったため、結果の一般化には慎重を要し、より多様な集団や異なる大気汚染組成の地域での再現研究が求められます。

おわりに

今回の解析は、精子形成期、特に有糸分裂期と減数分裂I・II期における大気汚染物質(O3・NO2)への曝露が、IUI治療におけるhCG陽性妊娠および生児出生の可能性の低下と関連していることを示しました。妊娠損失との明確な関連は認められておらず、大気汚染の影響は妊娠成立の段階に強く現れている可能性が示唆されています。PM2.5・SO2については一貫した関連は確認されていません。この知見は示唆的なものであり、パートナー間の影響を切り分けるためのさらなるデータの蓄積、個人曝露量の測定、精子機能バイオマーカーを介した媒介経路の検討が今後の課題として挙げられています。男性のpreconception healthは依然として研究の蓄積が少ない領域であり、精子形成期における感受性の窓と不妊治療成績への影響経路を明らかにする研究の進展が期待されます。

参考文献

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2. Schisterman EF, Sjaarda LA, Clemons T, et al. “Effect of Folic Acid and Zinc Supplementation in Men on Semen Quality and Live Birth Among Couples Undergoing Infertility Treatment: A Randomized Clinical Trial.” JAMA 2020;323:35–48.

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4. Keil AP, Buckley JP, O’Brien KM, Ferguson KK, Zhao S, White AJ. “A Quantile-Based g-Computation Approach to Addressing the Effects of Exposure Mixtures.” Environmental Health Perspectives 2020;128:47004.

不妊症は、生殖年齢にあるカップルの約6組に1組、世界で4800万組・1億8600万人が経験するとされる健康課題です。その半数以上に男性側の要因が関わっているとされ、精液所見の低下には喫煙や飲酒といった生活習慣に加え、多環芳香族炭化水素(PAH)をはじめとする大気中の有害物質への曝露が関係すると指摘されてきました。

PAHは、木材やバイオマス、石油、天然ガスなどの不完全燃焼によって発生する化学物質群で、脂溶性が高く内分泌かく乱作用も持つとされています。プラスチック製造工場、製鉄業の電気炉(EAF)工程、廃棄物焼却施設、アルミニウム精錬所は、いずれもPAHや金属フュームへの曝露リスクが高い職場として知られていますが、これら4業種を横断的に比較し、精液所見と酸化ストレス、精子DNA損傷までを一貫して評価した研究は多くありませんでした。

こうした産業曝露が、精子の質と遺伝的な健全性にどこまで影響するのか。Journal of Biochemical and Molecular Toxicology誌(2026年)に掲載された研究は、81人の男性労働者を対象に、この問いに正面から取り組んでいます(doi:10.1002/jbt.71052)。

方法──4つの産業から81人を集め、精液・酸化ストレス・DNAを調べた

対象は、対照群17人と、プラスチック製造業18人、製鉄業電気炉(EAF)工程15人、廃棄物焼却施設16人、アルミニウム精錬所15人の労働者で、合計81人です。年齢20〜50歳で、それぞれの職場に1年以上勤務していることを条件とし、対照群にはWHO基準による正常精液所見の労働者が選ばれました。慢性疾患やホルモン関連治療の既往、精索静脈瘤の手術歴や泌尿生殖器感染症、重喫煙者(1日10本超)や大量飲酒者などは除外されています。

精液所見はWHO(2021年版)マニュアルに準拠して精子濃度・運動率・正常形態率を評価し、酸化ストレスは活性酸素種(ROS、NBT法)、脂質過酸化の指標であるMDA、抗酸化酵素であるSODとCATの活性で測定しました。さらに、先体(アクロソーム)の完全性、低浸透圧膨化試験(HOST)による膜機能、原子吸光分光法(AAS)による精漿中の重金属濃度(鉛、カドミウム、クロム、ニッケル、ヒ素、水銀、アルミニウム、銅、亜鉛)、そして精子DNA損傷を、精子クロマチン分散試験(SCD)、コメットアッセイ、フローサイトメトリーという3つの異なる手法で評価しています。加えて、公共データベースを用いたネットワーク薬理学的解析により、PAH曝露と男性不妊に共通する標的遺伝子と、その先にあるシグナル経路の探索も行われました。

精子の数も、動きも、形も、確実に落ちていた

対照群の精子濃度は平均68.4±12.7 百万/mL、総運動率58.2±8.9%、前進運動率46.7±7.5%、正常形態率12.4±2.1%と、いずれもWHO基準の良好域にありました。一方、曝露を受けた4群では、いずれの指標も対照群と比べて有意に低下していました(p<0.001)。

精子濃度の低下がもっとも大きかったのは製鉄EAF労働者で、平均41.3±10.5 百万/mLと、対照群のおよそ6割程度にとどまりました。前進運動率も28.6±5.4%と、対照群の半分近くまで落ち込んでいます。廃棄物焼却施設の労働者は45.8±10.9 百万/mL、アルミニウム精錬労働者は48.3±9.6 百万/mL、プラスチック製造労働者は52.6±11.4 百万/mLと、業種によって程度の差はあるものの、いずれも明確な低下が見られました。正常形態率については、廃棄物焼却施設(5.4±1.7%)とアルミニウム精錬(6.8±1.9%)でとくに低く、対照群の半分以下という結果でした。

酸化ストレスの数値が、そのまま精子の質と連動していた

脂質過酸化の指標であるMDA濃度は、対照群2.31±0.42 nmol/mLに対し、製鉄EAF労働者では5.81±0.67 nmol/mLと、2倍以上に達していました(p<0.001)。抗酸化酵素であるSOD活性は対照群6.72±0.51 U/mLからアルミニウム精錬労働者3.54±0.39 U/mLへ、CAT活性は対照群4.86±0.48 U/mLから製鉄EAF労働者2.53±0.31 U/mLへと、いずれも大きく低下していました。活性酸素(ROS)量も、対照群2.12±0.38 RLU/秒/百万精子から、プラスチック11.6±2.7、製鉄EAF 15.9±3.3、廃棄物焼却21.7±4.2、アルミニウム26.4±4.8と、曝露の強さに応じて段階的に上昇しています。NBT染色で強陽性を示した細胞の割合も、対照群14.2%からアルミニウム精錬労働者68.9%まで、用量反応的に増えていました。

これらの酸化ストレス指標は、精液所見と統計的にも強く結びついていました。ROS値は精子濃度と負の相関(r=−0.68、p=0.001)、MDA濃度は前進運動率と負の相関(r=−0.67、p=0.031)を示す一方、SOD活性は精子濃度(r=+0.54、p=0.045)や前進運動率(r=+0.59、p=0.008)と正の相関を示し、CAT活性も精子濃度と有意な正の相関(p=0.014)を示しました。酸化ストレスが強いほど精子の質は低く、抗酸化能が保たれているほど質が保たれるという関係が数値として裏づけられた形です。先体の完全性も対照群84.1±6.2%からアルミニウム精錬労働者48.9±7.6%へ、HOSTによる膜機能陽性率も対照群78.4%から24.6%へと、それぞれ大きく低下していました。

「アルミニウム」が、突出して精子のDNAを傷つけていた

精漿中の重金属濃度をAASで測定したところ、鉛・カドミウム・クロム・ニッケル・ヒ素・水銀・アルミニウム・銅は、いずれも曝露群で対照群より有意に高値でした(すべてp<0.001、銅のみp=0.002)。とくにアルミニウムは対照群12.6±3.4 µg/Lからアルミニウム精錬労働者36.9±6.4 µg/Lへと約3倍に達しています。逆に、保護的なはたらきを持つ亜鉛は、対照群79.5±10.6 µg/Lからアルミニウム精錬労働者55.3±7.4 µg/Lへと、曝露が強い群ほど低下する傾向が見られました。

精子DNAの損傷は、3つの異なる手法で一貫した結果が得られています。フローサイトメトリーによるDNA断片化率は、対照群21.95%からアルミニウム精錬労働者74.93%へと、対照群の3倍以上に達しました。コメットアッセイでも、テール中DNA割合は対照群7.9±1.0%からアルミニウム精錬労働者58.9±6.3%へ、損傷指標のOTM値は1.21±0.28から15.82±1.86へと段階的に増加していました。統計的にも、廃棄物焼却・アルミニウム精錬の2群は、プラスチック製造・製鉄EAFの2群よりさらに損傷が大きいという結果でした(p<0.05)。3つの評価手法が同じ方向を示していることは、この所見の信頼性を高めるものといえます。

遺伝子解析が示した「共通の標的」──EGFR、ESR1、RELAなど67個

研究チームは、精液所見や酸化ストレスの測定に加えて、PAH曝露と男性不妊がどのような分子経路でつながっているのかを、公共データベースを用いたネットワーク薬理学的手法で探索しています。PAHの標的遺伝子と男性不妊関連遺伝子を重ね合わせたところ、両者に共通する遺伝子が67個特定されました。これらをタンパク質相互作用データベース(STRING)に投入してネットワークを構築し、つながりの強さで上位に位置づけられたハブ遺伝子として、EGFR、ESR1、RELA、PTGS2、MMP2、MMP9、ESR2、AR、PPARA、EP300の10個が挙げられました。

これらは機能的にいくつかのグループに分けられます。RELAとPTGS2は炎症シグナルと酸化ストレス応答に、ESR1・ESR2・ARは性ステロイドホルモンのシグナル伝達に、MMP2とMMP9は細胞外基質のリモデリングに関わるとされています。さらにKEGG経路解析では、低酸素応答に関わるHIF-1シグナル伝達経路、炎症性サイトカインのTNFシグナル伝達経路、IL-17シグナル伝達経路、エストロゲンシグナル伝達経路、化学発がん物質の受容体活性化経路が、有意に濃縮されていました。実験で観察された酸化ストレスの上昇や抗酸化能の低下、DNA断片化の増加という現象は、これらの分子経路によって説明できる可能性がある、というのがこの解析の位置づけです。

臨床的意味・日本への含意

日本では、鉛・カドミウム・アルミニウムなど有害物質を取り扱う作業場に対して、労働安全衛生法に基づく作業環境測定や特殊健康診断が定められています。一方で、これらの制度は主に呼吸器や神経系への影響を想定して設計されており、精液所見や生殖機能を直接の評価対象とする枠組みは一般的ではありません。今回の研究が示すように、重金属や多環芳香族炭化水素への曝露が精子DNAの損傷にまで及ぶ可能性があるとすれば、生殖年齢にある労働者の健康管理において、酸化ストレスや精液所見を評価項目に加える意義は小さくないと考えられます。

生殖医療の臨床現場では、原因不明の不妊や体外受精での受精率低下、胚の発育不良といった状況で、精子DNA断片化率が確認されることが増えています。今回の知見は、そうした損傷の背景に職業性のPAH曝露や重金属曝露が潜んでいる可能性を示唆するものです。問診で職業歴や作業環境を確認することは、原因の手がかりとして有用な情報になり得ます。ただし、今回の研究はインドの特定地域における横断研究であり、曝露の水準や労働環境は国や事業所によって大きく異なるため、数値をそのまま日本の労働者に当てはめるのではなく、傾向として理解することが妥当です。

研究の強みと限界

この研究の強みは、精液所見、酸化ストレス、重金属濃度、精子DNA損傷という複数のエンドポイントを、同一の対象集団で一貫して測定している点にあります。とくに精子DNA損傷については、原理の異なる3つの手法で同じ方向の結果が得られており、単一の測定法によるバイアスの可能性は低いと考えられます。さらに、実験データにとどまらず、ネットワーク薬理学的解析によって関与しうる分子経路の仮説を示している点も特徴的です。

一方で、いくつかの限界も明記されています。横断研究であるため、PAH曝露と精子機能障害の因果関係を証明するものではなく、長期的な追跡調査が必要とされています。曝露量についても個人ばく露測定や尿中PAH代謝物などの生体モニタリングが行われておらず、曝露の程度を誤って分類している可能性があるほか、食事や生活習慣といった交絡因子や、PAH以外の環境汚染物質への同時曝露は十分に調整されていません。対象人数も業種ごとの層別解析を行うには限られた規模で、受精率や妊娠率といった生殖アウトカムそのものは評価されていません。研究者らは、これらの限界を踏まえたうえで、複数のエンドポイントで一貫した結果が得られたこと自体が、生物学的な妥当性を支えていると述べています。

おわりに

今回の研究は、プラスチック製造、製鉄電気炉、廃棄物焼却、アルミニウム精錬という4つの産業に従事する労働者において、多環芳香族炭化水素や重金属への曝露が、精液所見の低下と酸化ストレスの上昇、そして精子DNAの損傷にまで及んでいることを、複数の手法を通じて示しました。とりわけアルミニウム精錬と廃棄物焼却の労働者では、酸化ストレス指標と精子DNA損傷の程度がもっとも大きく、影響の強さに業種間の差があることも明らかになっています。ネットワーク薬理学的解析からは、HIF-1シグナル伝達経路や炎症関連経路、性ステロイドホルモンのシグナル伝達が関与する可能性が示唆されました。

不妊は運命ではなく、確率とメカニズムの問題であり、産業曝露のような修正可能な要因が関わっているのであれば、防護策や作業環境の改善によって影響を軽減できる余地があります。今後は、個人ばく露量を反映する生体モニタリングを組み込んだ長期追跡研究や、受精率・妊娠率といった生殖アウトカムまで含めた検証が求められます。

参考文献

1. Pichandi, M. K., Ranganathanan, B., Abilash, D.『Industrial Hydrocarbons Exposure Deteriorates Sperm Integrity and Reproductive Function』Journal of Biochemical and Molecular Toxicology 2026;40:e71052. doi:10.1002/jbt.71052

カルシウムは骨や神経筋、心血管系の働きに欠かせないミネラルであり、精子の運動性や受精能にも関与することが知られています。先進国の多くで合計特殊出生率が置換水準の2.1を下回るなか、男性不妊の背景にあるミネラル代謝の乱れが、あらためて注目されています。

血中カルシウムは副甲状腺ホルモン(PTH)とビタミンDによって精密に調節されています。ビタミンDは肝臓で25-ヒドロキシビタミンD(25OHD)に変換され、腎臓で活性型のカルシトリオールへと変わり、PTHはこの活性化と骨からのカルシウム動員を促します。これまでの研究は主にビタミンDと精液所見の関連に焦点を当ててきましたが、生理活性を持つイオン化カルシウムと精液の質の関係は十分に検討されておらず、どのカルシウム指標を用いるかで結果が一貫しないという課題もありました。

イオン化カルシウム、PTH、ビタミンDのどの指標が精液の質を最もよく反映するのか、これらの乱れが組み合わさると精子の状態はどう変わるのか。この問いに、不妊評価を受けた男性1230人を対象とした横断研究が答えを示しました。Reproductive BioMedicine Online誌2026年53巻4号(論文番号105840、doi:10.1016/j.rbmo.2026.105840)に掲載された研究です。

方法──1230人の不妊男性を、カルシウム・PTH・ビタミンDで層別化

研究の対象は、2017年1月から2020年8月にコペンハーゲン大学病院リグスホスピタレット生殖成長科で不妊評価を受けた男性です。ミネラル代謝に影響しうる基礎疾患や、精巣がんによる片側精巣摘出、染色体異常などがある男性を除外し、最終的に1230人が解析対象となりました。

参加者は身体診察、精巣容積の触診とエコー、精液検査、血液検査(イオン化カルシウム・補正カルシウム・PTH・25OHD・生殖ホルモン)を受けています。イオン化カルシウムが1.18mmol/l未満を低カルシウム血症、1.18〜1.32mmol/lを正常カルシウム血症と定義し(高カルシウム血症の該当者はなし)、PTHは3分位(低位<3.7、中位3.7〜4.8、高位4.9pmol/l以上)に、25OHDは欠乏(25nmol/l未満)・不足(25〜50nmol/l)・充足(50nmol/l超)に分類されました。統計解析には年齢・BMI調整済みの多変量線形回帰、Mann-Whitney U検定またはKruskal-Wallis検定、Dunnの多重比較(Bonferroni補正)が用いられています。

血中カルシウムが低いだけでは、精液所見は変わらなかった

1230人のうち196人(16%)が低カルシウム血症、1034人(84%)が正常カルシウム血症でした。低カルシウム血症群は年齢(中央値35.0歳 対 33.5歳、P=0.002)、BMI(26.6 対 25.7kg/m²、P=0.004)、PTH(4.9 対 4.1pmol/l、P<0.001)がいずれも高値で、ホルモンでは総テストステロン(P=0.030)、遊離テストステロン(P=0.010)、インヒビンB(P=0.049)が低値、エストラジオールが高値(P=0.017)でした。一方、精液量・精子濃度・総精子数・運動精子率・前進運動精子率・正常形態精子率といった精液所見そのものには、両群のあいだで統計学的な差が認められませんでした。血中カルシウム値を単独の指標として二群に分けただけでは、精液の質の違いを検出できなかったことになります。

イオン化カルシウムとPTHの相関(r=−0.28、P<0.0001)は、補正カルシウムとPTHの相関(r=−0.14、P<0.001)よりも強く、イオン化カルシウムのほうがPTHを介した生理的フィードバックをより鋭敏に反映する指標であることが示唆されています。

PTHが高い男性では、運動精子数が「ほぼ半分」だった

血中カルシウムを層別化しても差が出なかった一方、PTH値に着目すると異なる結果が浮かび上がりました。PTHが最も高い3分位(4.9pmol/l以上)に属する男性は、中位群と比べて総運動精子数が中央値11百万個(中位群19百万個)、前進運動精子数が中央値8百万個(中位群15百万個)と、いずれも約50%少ない値でした(それぞれP=0.014、P=0.011、年齢・BMI調整後)。ホルモン面でも、PTH最高位群はFSHが高値(中央値7.7 対 6.5IU/l、P=0.002)、インヒビンBが低値(中央値125 対 142pg/ml、P=0.004)、インヒビンB/FSH比が低値(中央値15 対 21、P<0.001、最高位群 対 最低位群)でした。FSH高値とインヒビンB低値はセルトリ細胞機能の低下を示唆する所見であり、PTHの上昇が精子形成を支える精巣機能そのものに影響している可能性を示しています。

ビタミンD欠乏(25OHD 25nmol/l未満)の男性でも、充足群(50nmol/l超)と比べて運動精子率(中央値37% 対 51%、P=0.012)、前進運動精子率(中央値25% 対 40%、P=0.005)がいずれも低値でした。

三重の乱れが重なったとき──「最も不利な集団」の実像

研究の核心は、カルシウム・PTH・ビタミンDの3指標を組み合わせた層別解析にあります。低カルシウム血症かつPTH高位の男性は98人(8%)、いずれか一方に該当する男性は409人(33%)、両方とも正常な男性は719人(59%)でした。この3群では総テストステロン(19.9 対 20.9 対 21.2nmol/l、P=0.033)、遊離テストステロン(442 対 450 対 455pmol/l、P<0.001)、インヒビンB(112 対 128 対 135pg/ml、P=0.048)が乱れの重なりとともに低下し、エストラジオール(101.0 対 95.1 対 92.1pmol/l、P<0.001)とテストステロン/エストラジオール比(207 対 213 対 237、P<0.001)は逆の傾向でした。

さらに25OHDまで加えた4群解析では、低カルシウム血症・PTH高位・ビタミンD欠乏がすべて重なった37人(最重症群)と、3指標すべてが正常な643人(対照群)を比較しています。最重症群では精子濃度(中央値6.9 対 10.2百万/ml、P=0.043、年齢・BMI調整後P=0.064)、運動精子率(35% 対 53%、P=0.007)、運動精子数(9 対 19百万個、P=0.011)、前進運動精子率(26% 対 42%、P=0.017)、前進運動精子数(6 対 15百万個、P=0.013)、正常形態精子率(2.0% 対 2.5%、P=0.034)、総精子数(27 対 40百万個、P=0.023)と、調べたほぼすべての精液パラメータで有意な差が確認されました。この差は統計学的だけでなく臨床的にも意味を持ち、前進運動精子数が8百万個から15百万個へ倍増するだけで、人工授精1周期あたりの妊娠率はおよそ6〜10%から11〜16%へ上昇すると報告されています。

なぜ血中カルシウムより、PTHとビタミンDのほうが重要なのか

血中カルシウム濃度はPTH・ビタミンD・カルシトニンの協調作用によって狭い範囲に保たれているため、低カルシウム血症は代謝の乱れがかなり進行して初めて表面化する「遅れて現れるサイン」であり、単独の指標としては鈍感になりやすいと考えられます。精液中のカルシウムは精子の運動性や受精能に関わると以前から報告されてきましたが、血中カルシウムと精液中カルシウムは必ずしも一致せず、研究間で結果が食い違う一因となってきました。イオン化カルシウムはアルブミンなど結合タンパクの変動に左右されにくいため、ミネラル代謝と生殖機能の研究ではこの指標を用いることが望ましいと論文は指摘しています。今回のコホートでは16%の男性が低カルシウム血症に該当し、一般男性人口の推定値(2〜3%程度)と比べて際立って高い数値でした。

臨床的意味・日本への含意

日本の生殖医療の現場では、男性不妊の評価において血中カルシウムやPTHが日常的に測定される機会は限られてきました。今回の知見は、ビタミンDだけでなくカルシウムとPTHをあわせて確認することで、精液所見だけでは見えにくいミネラル代謝の乱れを拾い上げられる可能性を示しています。ただし介入研究の結果はまだ一貫していません。中国のランダム化比較試験ではコレカルシフェロールとカルシウムの併用投与で前進運動精子数と妊娠率の改善が報告された一方、ビタミンD不足の不妊男性330人を対象としたデンマークの大規模試験では、高用量投与を行っても有意な改善は認められませんでした。日本の臨床現場では、今回のような層別化の視点を今後の研究や診療の参考にできる段階にあると言えます。

研究の強みと限界

研究の強みは、1230人という大規模なコホートで血液検査と精液検査の双方を欠損なく収集できた点にあります。この規模があったからこそ、3指標を組み合わせた細かい層別解析が可能になり、年齢・BMIによる交絡因子の調整や多重比較の補正も行われています。一方で、横断研究であるため因果関係は証明できず、遊離テストステロンも直接測定ではなく計算式による推定値です。対象がデンマークの単一施設のコホートであるため、人種的・環境的背景が異なる集団への一般化には慎重な判断が必要です。精子濃度の群間差は年齢・BMI調整後にP値が0.043から0.064へ変化し有意性がやや弱まった一方、他の主要な結果はいずれも有意なまま残っています。

おわりに

今回の横断研究は、血中カルシウムそのものよりも、イオン化カルシウム・PTH・ビタミンDを組み合わせた評価のほうが、不妊男性の精液所見や生殖ホルモンの乱れをより正確に反映することを示しました。3つの指標すべてに異常がみられる男性では、精子濃度・運動率・正常形態率・総精子数のいずれもが有意に低下しており、ミネラル代謝の乱れが男性不妊の一因となりうることが示唆されています。因果関係の証明にはランダム化比較試験が必要であり、これまでの介入研究の結果も一様ではありません。それでも、不妊評価を受ける男性の16%が低カルシウム血症に該当していたという知見は、男性不妊の評価項目としてカルシウム代謝を組み込む意義を投げかけるものといえます。

参考文献

1. Yahyavi, S.K., Paredes, C.E., Homburg, M., Jorsal, M.J., Jørgensen, N., Juul, A., Blomberg Jensen, M.『Calcium deficiency is associated with impaired semen quality in 1230 infertile men』Reproductive BioMedicine Online 2026;53(4):105840. doi:10.1016/j.rbmo.2026.105840

2. Deng, X.-L., Li, Y., Yang, X., et al.『Efficacy and safety of vitamin D in the treatment of idiopathic oligoasthenozoospermia』National Journal of Andrology 2015;20:1082-1085.

3. Blomberg Jensen, M., Gerner Lawaetz, J., Andersson, A.-M., et al.『Effects of Vitamin D supplementation on semen quality, reproductive hormones, and live birth rate: A randomized clinical trial』Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2018;103:870-881. doi:10.1210/jc.2017-01656

4. Dickey, R.P., Pyrzak, R., Lu, P.Y., et al.『Comparison of the sperm quality necessary for successful intrauterine insemination with World Health Organization threshold values for normal sperm』Fertility and Sterility 1999;71:684-689. doi:10.1016/s0015-0282(98)00519-6

肥満の世界的な有病率はこの数十年で急速に上昇し、現在では世界人口のおよそ3分の1が過体重または肥満に該当するとされています。この傾向は、精子数の減少や不妊症の増加、生殖補助医療(ART)の利用増加という報告とも時期的に重なっています。世界保健機関(WHO)の推計では、不妊症は世界のカップルの17.5%に影響し、男性因子はそのうち最大50%に関与するとされています。

過体重や肥満は、ホルモン動態の変化、活性酸素種の増加、陰嚢温度の上昇、内分泌かく乱化学物質の蓄積、エピジェネティックな変化などを介して、男性の生殖機能に影響しうると考えられています。これまでの疫学研究の多くは、肥満度の指標としてBMI(体格指数)を用いてきました。しかしBMIは、身長と体重から算出される複合的な指標であり、筋肉量の多い痩せ型の人ではBMIが実際の体脂肪量を過大評価することが知られています。体脂肪率を生体電気インピーダンス法で直接測定する方法は、より正確に体脂肪量を反映すると考えられていますが、これまで精液所見との関連を検討した研究は限られていました。

体脂肪率は精液所見、精巣容積、生殖ホルモンとどのように関連するのか。またBMIやウエスト身長比よりも鋭敏な指標となりうるのか、そしてBMI上は「標準体重」とされる男性においても、体脂肪率の高さが精液所見に影響するのか。こうした問いに答えたのが、Human Reproduction誌(2026年)に掲載された、デンマークの出生コホート内で実施された横断研究です(doi:10.1093/humrep/deag104)。

方法──1,058人の若年男性を、体組成・精液・ホルモンで解析した

この研究は、デンマーク全国出生コホート(DNBC)の中に設置された「精液の質の胎児期プログラミング(FEPOS)」コホートのデータを用いています。DNBCに参加した母親から生まれた男性のうち、2017年から2019年にかけて18歳9か月時点で招待された5,697人中、1,058人(19%)が参加しました。参加者は臨床施設で身長、体重、ウエスト周囲径、体脂肪率(生体電気インピーダンス法)を測定され、精液サンプルと血液サンプルを提供し、プラダー・オーキドメーターを用いて精巣容積を自己測定しました。

体脂肪率は、WHOのBMI分類(低体重・標準・過体重・肥満)に対応するよう、8%未満(低)、8〜19%(標準、基準群)、20〜24%(高)、25%以上(非常に高い)の4群に分類されました。主要な解析には負の二項回帰モデルが用いられ、両親の教育歴、母親の妊娠前BMIや妊娠中の喫煙、出生体重、参加者本人の喫煙・飲酒・運動習慣など、詳細な交絡因子で調整されています。低い参加率(19%)による選択バイアスを補正するため、選択重み付けも行われました。

体脂肪率20〜24%で総精子数が23%減、25%以上でも15%減

標準的な体脂肪率(8〜19%)の男性と比較して、高体脂肪率(20〜24%)の男性では総精子数が23%低下していました(95%信頼区間:−35%〜−9%)。非常に高い体脂肪率(25%以上)の男性でも15%の低下が見られましたが、こちらは信頼区間が広く(−35%〜13%)、統計学的な確実性はやや劣ります。体脂肪率を連続変数として扱い、1標準偏差(5.7%相当)の増加あたりで見ると、総精子数は8%低下していました(95%信頼区間:−13%〜−2%)。

具体的な数値で見ると、総精子数の平均は標準体脂肪率群で1億500万(105 mill)であるのに対し、高体脂肪率群では8,100万、非常に高い体脂肪率群では8,900万まで低下する計算になります。いずれもWHOが定める精液所見の下限基準値(3,900万)は上回っており、多くの男性にとって直ちに不妊を意味する変化ではありません。ただし、精液所見が境界域にある男性にとっては、この程度の低下が臨床的な意味を持つ可能性があると論文は指摘しています。精液量や精子濃度についても、体脂肪率が高いほど低下する傾向が見られましたが、いずれも信頼区間はゼロをまたいでおり、確実な関連とまでは言えませんでした。運動率、正常形態率、精巣容積については、体脂肪率との一貫した関連は見られませんでした。

ホルモンにも乱れ──SHBGとテストステロンが低下、LHとエストラジオールが上昇

体脂肪率が高い男性では、生殖ホルモンのプロファイルにも変化が見られました。1標準偏差の体脂肪率増加あたり、性ホルモン結合グロブリン(SHBG)は13%低下し(95%信頼区間:−15%〜−10%)、総テストステロンは7%低下していました(95%信頼区間:−9%〜−5%)。一方で、黄体形成ホルモン(LH)は4%上昇し(95%信頼区間:0%〜8%)、エストラジオールは5%上昇し(95%信頼区間:2%〜9%)、遊離アンドロゲン指数(FAI)も5%上昇していました(95%信頼区間:2%〜8%)。FAIの上昇は、SHBGの低下を反映したものと考えられます。卵胞刺激ホルモン(FSH)については、明確な関連は見られませんでした。

なお、体脂肪率が低い群(8%未満)では、多くの項目でおおむね逆方向の傾向が見られましたが、いずれも信頼区間がゼロをまたいでおり、一貫した関連とまでは言えませんでした。

BMIより体脂肪率のほうが鋭く反応する

この研究のもう一つの焦点は、体脂肪率がBMIやウエスト身長比よりも鋭敏な指標かどうかという点でした。1標準偏差増加あたりの総精子数の低下幅を比較すると、体脂肪率では8%(95%信頼区間:−13%〜−2%)であったのに対し、BMIでは2%(95%信頼区間:−9%〜4%)、ウエスト身長比では4%(95%信頼区間:−10%〜3%)にとどまり、いずれも信頼区間がゼロをまたいでいました。精液量や精子濃度についても、体脂肪率のほうがBMIやウエスト身長比より一貫して強い関連を示す傾向がありました。一方、SHBGやテストステロンなどのホルモン指標については、体脂肪率・BMI・ウエスト身長比のいずれでも同程度の関連が見られました。

「標準体重」の男性に絞っても、関連は消えなかった

BMIが18.5〜24.9(WHO基準の標準体重)に該当する男性に限定して解析したところ、体脂肪率と総精子数の関連はむしろ強まり、1標準偏差増加あたり13%の低下(95%信頼区間:−21%〜−5%)が見られました。正常形態率についても、全体解析では1%の低下にとどまっていたのに対し、標準体重男性に限ると7%の低下(95%信頼区間:−14%〜0%)が見られました。一方、SHBGやテストステロンなど生殖ホルモンとの関連は、標準体重男性に限定するとおおむね弱まりました。つまり、BMI上は「標準体重」と判定される男性の中にも、体脂肪率が高く、それが精液所見と関連しうる一群が存在することを示唆する結果です。

研究の強みと限界

この研究の強みとして、大規模な研究集団、生体電気インピーダンス法による体脂肪率測定、BMIやウエスト身長比との比較、詳細な交絡因子調整、選択重み付けによる参加バイアスへの対応が挙げられます。横断研究であるため、体脂肪率の増加が精液所見の悪化の原因なのか、あるいは逆の因果(精液所見が悪いことと関連する何らかの要因が、体脂肪率の高さにも影響しているだけなのか)を完全には排除できません。この点については、11歳時点の小児期BMIを曝露として用いた感度分析が行われ、成人期のBMIを用いた場合と同様の結果が得られたことから、逆の因果関係が生じている可能性は低いと論文は考察しています。

また、招待された5,697人のうち参加したのは19%(1,058人)にとどまり、これは選択バイアスの可能性を残します。生体電気インピーダンス法自体も、ゴールドスタンダードとされる二重エネルギーX線吸収測定法(DXA)との相関は0.852であり、完全な精度ではありません。ただし、この種の測定誤差は一般に関連を弱める方向(帰無仮説側)に働くとされ、今回観察された関連を消し去るのではなく、むしろ過小評価している可能性の方が高いと考えられます。

臨床的意味・日本への含意

日本では、男性の肥満や体脂肪率と精液所見の関連を検討した大規模な疫学データは限られています。不妊症の診療では、これまでBMIが体格の簡便な指標として広く用いられてきましたが、この研究の結果は、BMIだけでは体脂肪の蓄積を十分に反映できない男性が一定数存在することを示唆しています。特に、BMI上は標準体重であっても体脂肪率が高い、いわゆる「隠れ肥満」に相当する男性では、精液所見への影響が見過ごされている可能性があります。

臨床現場では、精液所見が境界域にある男性に対する生活指導の一環として、体重だけでなく体脂肪率を含めた体組成の評価が、今後より重要な情報を提供する可能性があります。また、今回の関連が因果関係を反映しているのであれば、体脂肪の蓄積を減らす生活習慣の改善が、精液所見の改善につながる可能性も考えられますが、この点は今後の介入研究による検証が必要です。

おわりに

今回の研究は、体脂肪率が高い男性ほど総精子数が低く、精液量や精子濃度にもその傾向が見られること、また性ホルモン結合グロブリンやテストステロンの低下、黄体形成ホルモンやエストラジオールの上昇といったホルモンプロファイルの乱れを伴うことを示しました。体脂肪率はBMIやウエスト身長比よりも鋭敏に精液所見と関連しており、BMI上は標準体重とされる男性においても、その関連は消えませんでした。これらの関連が因果関係を反映しているとすれば、体脂肪組織の蓄積そのものが精子形成やホルモンバランスに悪影響を及ぼしている可能性を示唆します。動物実験からは、体脂肪と相関する満腹ホルモンであるレプチンが媒介因子である可能性も指摘されており、今後の研究でその機序のさらなる解明が期待されます。

参考文献

1. Brix N, Ernst A, Gaml-Sørensen A, Arendt LH, Toft G, Tøttenborg SS, Hougaard KS, Bonde JPE, Ramlau-Hansen CH. Body fat percentage in relation to semen characteristics, testicular volume, and reproductive hormones: a cross-sectional study. Hum Reprod 2026;00(00):1–10. doi:10.1093/humrep/deag104.

世界保健機関(WHO)の推計では、生殖年齢にある人のおよそ6人に1人が不妊を経験するとされ、その原因の約半数には男性側の要因が関与しているとされています。精液検査で得られる精子濃度や運動率、DNA損傷の程度は、自然妊娠や生殖補助医療の成績を左右する重要な指標です。近年注目されているのが、肥満をはじめとする代謝の異常が精子の質にどう影響するかという論点です。肥満男性は標準体重の男性に比べて不妊のリスクがおよそ5割高いとする報告もあり、体重管理は男性不妊の評価において無視できない要素になりつつあります。

ただし、肥満そのものが精液所見にどこまで影響するのか、また高血糖や高血圧といった随伴する代謝異常が加わった場合に影響がどう変わるのかについては、これまで十分に整理されていませんでした。この問いに答えるべく、Andrology誌(2026年)に、中国・浙江大学附属第四医院で実施された1,048人の男性を対象とする後方視的コホート研究が掲載されました(doi:10.1111/andr.70324)。

方法──1,048人の精液所見を、肥満の有無で追跡した

対象は、2022年7月から2025年11月にかけて同院を受診し、精液検査と血液生化学検査をともに完了した男性です。染色体異常や無精子症、遺伝性の造精機能障害、生殖器の手術歴、精液所見に影響しうる薬剤の使用歴などがある例は除外されました。最終的に1,048人(非肥満群765人、肥満群283人)が解析対象となりました。肥満の判定には中国の基準(BMI 28.0 kg/m²以上)が用いられています。

精液検査はWHOマニュアル第5版に準拠して実施され、乏精子症(精子濃度15×10⁶/mL未満、または総精子数39×10⁶未満)、精子無力症(前進運動率32%未満)、奇形精子症(正常形態率4%以下)、精子DNA断片化指数(DFI)が評価されました。血液検査では空腹時血糖、インスリン、脂質プロファイルなどが測定され、空腹時血糖6.1 mmol/L以上を高血糖状態、収縮期血圧140 mmHg以上または拡張期血圧90 mmHg以上を高血圧と定義したうえで、肥満群をさらに血糖・血圧の有無で層別化した解析が行われました。

「乏精子症」のリスクは、多変量調整後も肥満群で2.4倍

肥満群では非肥満群に比べて、収縮期・拡張期血圧、空腹時血糖、インスリン抵抗性の指標(HOMA-IR)、中性脂肪、LDLコレステロール、尿酸値などが有意に高く、HDLコレステロールは有意に低いという結果でした。年齢や喫煙・飲酒歴には両群で差がありませんでした。

精液所見を比較すると、奇形精子症や精子無力症、DFIの分布には両群で有意差が見られませんでした。一方、乏精子症の頻度は、肥満群で9.89%(283人中28人)と、非肥満群の5.75%(765人中44人)より有意に高い結果でした(P=0.019)。年齢や血圧、空腹時血糖、インスリン、コレステロール、肝機能、尿酸値などを調整した多変量解析でも、肥満と乏精子症の関連は保たれ、調整オッズ比は2.369(95%信頼区間1.313〜4.272、P=0.004)でした。言い換えると、他の代謝指標の影響を差し引いても、肥満そのものが精子数の低下と結びついていたことになります。

肥満に高血糖が重なると、運動率低下とDNA損傷が上乗せされる

肥満群をさらに空腹時血糖の有無で層別化すると、高血糖を伴う肥満男性では、精子無力症の頻度が20.93%(43人中9人)と、血糖が正常な肥満男性の8.75%(240人中21人)より有意に高い結果でした(P=0.017)。DFIが高値(30%以上、重度のDNA損傷を示す区分)である割合も、高血糖群で18.60%(43人中8人)と、非高血糖群の5.00%(240人中12人)を上回りました(P=0.006)。一方、高血圧の有無による差は、肥満群の中では統計学的に有意ではありませんでした。全体のコホートで見ると、高血圧は精液量の増加とのみ関連しており、乏精子症や精子無力症、DFIとの明確な関連は認められませんでした。

これらの結果から、肥満そのものは精子数の減少と、高血糖の併存は精子の運動率低下やDNA損傷の増加と、それぞれ異なる形で結びついている可能性が示唆されます。肥満と高血糖が重なった場合には、単独の影響を足し合わせた以上の、相加的または相乗的な作用が働いている可能性も指摘されています。

見えてきた機序──脂肪組織が引き起こす「二次性性腺機能低下」

肥満が男性の生殖機能に影響する経路としては、脂肪組織そのものが精巣機能を抑制する「二次性性腺機能低下」が中心的な役割を果たすと考えられています。具体的には、血中テストステロン値の低下、インヒビンBの減少、黄体化ホルモン(LH)の分泌リズムの乱れ、そして脂肪組織における男性ホルモンから女性ホルモンへの変換の増加といった変化が連鎖的に起こり、性欲低下や勃起機能の低下、造精機能の障害につながるとされています。分子レベルでは、酸化ストレスの増加、精子DNA損傷の蓄積、ミトコンドリア機能の低下、エピジェネティックな変化などが、こうした一連の変化の基盤にあると整理されています。高血糖の併存がこれらの経路をさらに強めることで、精子の運動率低下やDNA損傷の増加という形で表れた可能性があります。

日本の生殖医療現場にとっての意味

日本の肥満の判定基準はBMI 25 kg/m²以上であり、本研究で用いられた中国の基準(BMI 28 kg/m²以上)よりも低い値が採用されています。そのため、本研究の結果をそのまま日本の臨床現場に当てはめる際には、対象となる体格の範囲が異なる点に留意が必要です。それでも、男性不妊の評価において、精液検査だけでなく体重や血糖値といった代謝指標を組み合わせて評価する意義は、日本の生殖医療現場においても共通する論点といえます。とくに、肥満のある男性で乏精子症が見つかった場合には、血糖値などの代謝異常が併存していないかを確認することが、リスクの層別化や生活習慣への介入を検討するうえでの手がかりになり得ます。

研究の強みと限界

本研究の強みは、1,048人という規模で、肥満の有無だけでなく高血圧や高血糖の併存状況まで層別化して解析した点にあります。一方で限界もあります。第一に、単一施設における後方視的研究であり、選択バイアスの可能性を否定できません。第二に、肥満の判定基準がアジア人向けの中国基準に基づいているため、異なる基準を用いる地域への一般化には注意が必要です。第三に、精子DNA損傷の評価はSCSA法という一手法にとどまっており、他の測定法との相互検証は行われていません。第四に、観察研究であるため、肥満や高血糖と精液所見との間の関連が示されたにとどまり、因果関係を直接証明するものではありません。著者らも、今後は大規模な前向きコホート研究や、生活習慣・薬物療法による介入がどこまで精液所見を改善するかを検証するランダム化比較試験が必要だとしています。

おわりに

今回の研究は、肥満が乏精子症の独立した危険因子であることを、多変量解析によって確認しました。さらに、肥満に高血糖が重なった場合には、精子無力症やDNA断片化の増加という形で、追加の悪影響が生じる可能性を示しています。これらの知見は、男性不妊の評価において精液検査と代謝指標を組み合わせて捉える視点の重要性を裏づけるものであり、今後の前向き研究や介入試験による検証が期待されています。

参考文献

1. Hu R, Zou H, Li Q, Fan W, Xu J. Obesity Is an Independent Risk Factor for Oligozoospermia, With Co-Existing Hyperglycemia Exacerbating Risks of Asthenozoospermia and Elevated Sperm DNA Fragmentation. Andrology 2026;0:1-9. doi:10.1111/andr.70324.

男性不妊は世界の男性の約7%に影響を及ぼし、不妊治療を受けるカップルの原因のおよそ半数に関与するとされています。遺伝的要因やホルモンの異常、生活習慣は以前から男性不妊の要因として知られてきましたが、近年は環境因子、とりわけ大気汚染への曝露が注目を集めています。呼吸器系や循環器系への大気汚染の悪影響はすでに広く報告されてきましたが、精巣機能や精子の質への影響についても、疫学研究と実験研究の双方から証拠が積み上がりつつあります。

精巣は代謝活性が高く、精子膜には不飽和脂肪酸が豊富に含まれる一方で、抗酸化能力が比較的限られているため、酸化ストレスの影響を受けやすい臓器とされています。活性酸素種(ROS)は本来、精子の受精能獲得や先体反応など、生理的な機能にも関わっていますが、過剰に産生されると、脂質過酸化やタンパク質の酸化、DNA鎖切断を引き起こし、精子の機能や生存性を損なうと考えられています。粒子状物質(PM)や二酸化窒素、二酸化硫黄、オゾン、そしてマイクロプラスチックといった新興汚染物質は、直接ROSを産生したり、炎症細胞を刺激して酸化バーストを誘発したりすることで、精巣組織の損傷につながる可能性が指摘されてきました。

このような背景のもと、Journal of Applied Toxicology誌(2026年)に、大気汚染物質による酸化ストレスと精巣機能障害の関連を包括的に整理した総説が掲載されました(doi:10.1002/jat.70352)。粒子状物質、ガス状汚染物質、多環芳香族炭化水素(PAHs)、そしてマイクロ・ナノプラスチックという4つの汚染物質カテゴリーについて、酸化ストレスを介したメカニズムと臨床的なエビデンスが整理されています。

方法──217件の候補から、43本の研究を絞り込んだ

本総説は、PubMed、Scopus、Web of Science、Google Scholarを対象に、2020年1月から2026年12月までに発表された文献を系統的に検索する形で作成されました。検索語には、「大気汚染」「PM2.5」「PM10」「二酸化窒素」「二酸化硫黄」「オゾン」「多環芳香族炭化水素」「マイクロプラスチック」「ナノプラスチック」といった曝露に関する用語と、「酸化ストレス」「活性酸素種」「脂質過酸化」「抗酸化物質」といったメカニズムに関する用語、そして「精巣」「精子形成」「精子の質」「男性不妊」「生殖毒性」といったアウトカムに関する用語が組み合わされました。

査読付き学術誌に掲載された原著論文またはシステマティックレビューであること、大気汚染物質への曝露と精巣の構造・機能・精液パラメータとの関連を検討していること、酸化ストレスマーカーを測定していることなどが、採択の基準とされました。2人の独立したレビュアーがタイトルと抄録をスクリーニングし、意見の相違は第三者を交えて解決され、217件の候補文献から43本の研究が最終的な評価対象として選ばれています。

汚染物質は、どこから精巣にたどり着くのか

今回の総説が扱った大気汚染物質は、大きく4つに分類されています。第一は粒子状物質(PM)で、空気力学的直径によってPM10(10マイクロメートル以下)、PM2.5(2.5マイクロメートル以下)、PM1(1マイクロメートル以下)に分けられ、粒子が小さいほど肺の深部に到達し、全身循環に入りやすくなります。なかでもPM1は、酸化能力の高さと全身への移行しやすさから、とくに悪影響が大きい可能性が指摘されています。

第二はガス状汚染物質で、二酸化窒素、二酸化硫黄、オゾン、一酸化炭素が代表例です。二酸化硫黄は一般集団における精液の質への影響がとくに大きい可能性が示唆されており、オゾン曝露は精子の形態異常やDNA断片化の増加と関連づけられています。第三は多環芳香族炭化水素(PAHs)で、PMに強く吸着して肺胞領域まで運ばれ、代謝活性化を経てDNA付加体を形成し、職業曝露では1年間で精液の質が有意に低下したとする報告もあります。第四はマイクロプラスチック(1マイクロメートル〜5ミリメートル)とナノプラスチック(1マイクロメートル未満)で、プラスチック廃棄物の劣化などから生じ、大気中を長距離移動して都市部・遠隔地の双方に沈着することが分かっています。

これらの汚染物質は、吸入によって肺から全身循環へ移行する経路と、食物や水を介して消化管から吸収される経路の両方で精巣に到達すると考えられています。とくにナノサイズの粒子は血液精巣関門を直接通過できる可能性があり、より大きな粒子は全身性の炎症を介して間接的に関門の透過性を高めると整理されています。

酸化ストレスという共通経路──なぜ精巣は影響を受けやすいのか

今回の総説が強調しているのは、汚染物質の種類によらず、酸化ストレスが精巣機能障害に至る中心的な経路になっているという点です。PMに吸着した鉄や銅などの遷移金属は、フェントン反応を介して過酸化水素を反応性の高いヒドロキシルラジカルに変換し、直接ROSを産生します。PAHsはシトクロムP450酵素による代謝を経てキノン類やセミキノンラジカルを生成し、酸化還元サイクルに関与します。

ミトコンドリアは、ROSの発生源であると同時に標的にもなります。汚染物質はミトコンドリアの電子伝達系、とくに複合体IとIIIを傷害し、電子の漏出とスーパーオキシドの産生を招くとされています。ポリスチレン製マイクロプラスチックは精巣ミトコンドリアに蓄積し、膜電位を損なってATP合成を減少させることが動物実験で示されており、精子形成に必要なエネルギー供給が滞る結果、損傷したミトコンドリアがシトクロムcなどの促進因子を放出し、カスパーゼの活性化を通じて生殖細胞の細胞死を引き起こすと考えられています。

炎症経路の活性化も重要な機序です。汚染物質は自然免疫系のパターン認識受容体を刺激し、NF-κBやMAPKシグナルを活性化させ、腫瘍壊死因子アルファ、インターロイキン1ベータ、インターロイキン6といった炎症性サイトカインの産生を促します。これらは精巣にまで炎症を波及させ、マクロファージや好中球の浸潤を通じてさらなるROS産生を招く悪循環を生み出します。

一方、生体には超酸化物ディスムターゼ(SOD)、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン(GSH)といった抗酸化防御システムが備わっていますが、汚染物質はこれらの酵素を直接酸化して活性を低下させたり、セレンや亜鉛といった補因子の合成・再利用を妨げたりすることで、抗酸化能力そのものを消耗させると報告されています。加えて、酸化ストレスはDNA鎖切断や8-OHdGなどの塩基修飾を引き起こすだけでなく、DNAメチル化パターンやヒストン修飾、非コードRNAの発現といったエピジェネティックな変化にも影響を及ぼす可能性が指摘されています。

血液精巣関門の崩壊から、精子の質の低下まで

セルトリ細胞間のタイトジャンクションで構成される血液精巣関門は、減数分裂や精子形成が進む特殊な微小環境を維持する役割を担っています。ROSはマトリックスメタロプロテイナーゼを活性化し、オクルディンやクローディンといった関門タンパク質を分解することで、この関門の透過性を高めるとされています。

生殖細胞は増殖速度が速く、DNA修復能力が限られているため、酸化傷害を受けやすいとされています。汚染物質由来のROSはp53の発現上昇やミトコンドリア膜電位の脱分極、カスパーゼ9の活性化を介した細胞死経路を活性化させ、成熟精子のもとになる細胞のプールを減少させます。この結果は乏精子症や無精子症として現れることがあります。ライディッヒ細胞についても、ステロイド合成に関わるミトコンドリア酵素が酸化傷害を受けることで、テストステロンの産生が低下する可能性が示されています。同時に、炎症によってアロマターゼ活性が高まり、テストステロンがエストラジオールへと変換されることで、ホルモンバランスがさらに乱れることも報告されています。

こうした一連の変化は、精液検査の結果にも反映されます。大気汚染への曝露は、精子濃度、運動率、形態、DNA完全性のいずれについても悪化と一貫して関連づけられており、PM曝露は精子鞭毛タンパク質の酸化傷害を介した運動率低下と、オゾンなどのガス状汚染物質は精子DNA断片化の増加と、それぞれ関連づけられています。

また、出生前や生後早期の大気汚染曝露は、新生児期の肛門性器間距離や陰茎幅の変化と関連づけられており、アンドロゲンシグナルへの影響を示唆する所見とされています。マイクロプラスチック曝露による影響が世代を超えて持ち越される可能性も動物実験では示されていますが、ヒトでのエビデンスは限られています。

27,000人規模のデータが示したもの

疫学研究からは、集団レベルでの関連を示す説得力のある証拠が得られています。中国で実施された全国規模の症例対照研究では、バイオマーカーで確認された精液病理を有する27,014人の男性を対象に、周囲の大気汚染と精液の質の悪化との間に有意な関連が認められました。中国南部の後方視的コホート研究でも、大気汚染への曝露が精子濃度と運動率の低下と関連づけられています。発生源別の解析では交通由来・産業由来の微細なPM成分がとくに強い悪影響を及ぼすことも示され、職業曝露に関する研究でも、PAHsへの1年間の曝露によって労働者の精液の質が有意に低下したことが報告されています。

動物実験は、これらの関連の背後にあるメカニズムを裏づけています。マウスへのポリスチレン製マイクロプラスチックの投与は、用量依存的な精巣の酸化ストレス、炎症、組織学的損傷を引き起こしました。ポリエチレン製マイクロプラスチックは、ホルモン値や抗酸化状態を変化させ、この影響はフラボノイドの一種であるナリンギンによって部分的に軽減されたとする報告もあります。ラットへの反復経口投与では、世代を超えた生殖・発達毒性も確認されています。

できることは何か──抗酸化療法と曝露の低減

今回の総説は、臨床的な対応策としていくつかの方向性を示しています。第一は抗酸化療法で、ビタミンC(1日およそ1000mg)、ビタミンE(1日400IU)、亜鉛(1日20〜30mg)を、単独あるいはコエンザイムQ10(1日200mg)と組み合わせて摂取することで、脂質過酸化を抑え、抗酸化能力や精子の運動率を改善する可能性が示唆されています。ただし、これらの数値は現時点までの研究に基づく目安であり、個々の患者の状態や既往に応じた判断が必要とされています。

第二は曝露の低減です。屋内でのHEPA空気清浄機の使用、大気汚染が強い環境でのN95マスクの着用、交通量の多い時間帯や場所での屋外活動の制限などが、個人レベルでの対策として挙げられています。果物や野菜、ポリフェノールを含む食品を中心とした食生活も、内因性の抗酸化防御を強化する可能性があるとされています。より広い視点では、排出規制や緑地計画といった大気質改善策と、生殖医療における環境曝露の評価を組み合わせることが、今後の課題として位置づけられています。

日本の生殖医療現場にとっての意味

日本では、不妊の原因評価において、大気汚染などの環境曝露が系統的に問診されることは、現時点では一般的ではありません。今回の総説が示した知見は、都市部や交通量の多い地域に居住する男性、あるいは大気汚染物質を扱う職業に従事する男性について、精液所見の背景にある要因の一つとして環境曝露を考慮する余地があることを示しています。

とくに、原因不明とされる乏精子症や精子DNA断片化の増加を示す症例では、生活環境や職業歴の聴取が、追加的な情報を提供する可能性があります。ビタミンCやビタミンE、亜鉛といった抗酸化サプリメントは、日本の生殖医療の現場でもすでに一定程度用いられていますが、今回の総説が示した用量の目安は、処方や説明の際の参考情報として活用できると考えられます。

総説の強みと限界

今回の総説の強みは、4つの汚染物質カテゴリーを横断的に扱い、分子メカニズムから疫学的なエビデンス、臨床的な介入策までを一貫して整理した点にあります。研究選定の過程を、独立したスクリーニングとPRISMA形式のフローで透明化している点も評価できます。

一方で限界もあります。研究デザインの異質性が大きいため、定量的なメタ解析ではなく叙述的な統合の手法が採用されており、効果量の統計的な評価は行われていません。ヒトを対象とした研究の多くが横断研究であり、曝露とアウトカムの時間的な関係については因果推論に限界があります。また、酸化ストレスという単一のメカニズムに焦点を当てているため他の病態経路が対象から外れている可能性があり、複数の汚染物質が同時に存在する現実の曝露状況について相乗・拮抗効果を評価した研究もまだ限られています。

おわりに

今回の総説は、大気汚染物質への曝露が、酸化ストレスという共通の経路を介して精巣機能障害につながりうることを、分子メカニズムから疫学的エビデンスまで一貫して示すものです。粒子状物質、ガス状汚染物質、PAHs、マイクロ・ナノプラスチックはいずれも、ミトコンドリア障害や炎症活性化、抗酸化能力の低下、DNA損傷を介して、血液精巣関門の破綻や生殖細胞のアポトーシス、ホルモン調節の乱れ、精液所見の悪化をもたらしうると整理されています。今後は、生涯を通じた曝露と精巣機能の変化を追跡する縦断研究や、複数の汚染物質の複合影響を検討する研究、そしてヒト組織を用いたメカニズム研究の蓄積が必要とされています。

参考文献

1. Fatoba AT, Olorunsola RA, Odiase EU, Ediagbonya TF. Oxidative Stress Induced by Air Pollutants and Its Role in Testicular Dysfunction. J Appl Toxicol 2026;0:1-13. doi:10.1002/jat.70352.

不妊は生殖年齢にある夫婦の少なくとも15%が経験するとされ、WHOの報告(2023年4月)では、生涯のいずれかの時点で不妊を経験する成人はおよそ6人に1人(17.5%)にのぼるとされています。不妊の原因は女性側の要因に帰されがちですが、実際には男性側の要因も大きな比重を占めており、その重要性はしばしば過小評価されてきました。

不妊はさらに、これまで一度も子を持ったことがない夫婦における「一次性不妊」と、過去に出産経験があるうえで次の妊娠に至らない「二次性不妊」に区分されます。この2つは背景にある要因も、対象となる年齢層も異なると考えられていますが、国・地域ごとにどちらが優勢で、どのような経年変化をたどっているのかについては、包括的な検証が十分に行われてきませんでした。

こうした背景のもと、International Journal of Gynecology & Obstetrics誌(2026年)に、世界の疾病負荷研究(Global Burden of Disease study 2021、以下GBD 2021)のデータを用い、ブラジル・ロシア・インド・中国・南アフリカ・エジプト・イラン・アラブ首長国連邦・サウジアラビア・エチオピアのBRICS加盟10か国を対象に、男性の一次性不妊(PMI)と二次性不妊(SMI)の負荷を1990年から2021年まで追跡し、2035年までの将来推計を行った論文が掲載されました(doi:10.1002/ijgo.71219)。

方法──10か国、32年分のデータをGBD 2021から抽出

解析には、GBD 2021データベースに収載された、15〜49歳の男性人口を対象とする国別の不妊有病率が用いられました。GBD 2021では、一次性不妊は「5年以上避妊をせずに性交渉を続けても第1子を得られない状態」、二次性不妊は「過去に出産経験がありながら、5年以上経っても次の妊娠に至らない状態」と定義されており、いずれも夫婦単位の不妊のうち男性側の要因に帰属する割合をモデル推計したものです。したがって、精液検査など個別の臨床診断に基づく数値ではなく、人口レベルでのモデル推計値である点に留意が必要です。

解析対象は、世界全体および、2024年1月にBRICSに新規加盟したエジプト・イラン・アラブ首長国連邦・サウジアラビア・エチオピアを含む10か国です。年齢調整有病率(ASPR、10万人あたり)と、1990〜2021年の年間平均変化率(EAPC)が算出されたほか、ベイズ流の年齢-期間-コホートモデルを用いて2022〜2035年のASPRが予測されました。さらに、有病者数の変化を「高齢化」「人口増加」「疫学的変化」の3要素に分解する手法(Das Gupta法)も用いられています。

世界全体では、二次性不妊が一次性不妊のおよそ2倍

2021年の世界全体の推計では、一次性不妊が約1710万例、二次性不妊が約3838万例と報告されており、有病者数・ASPRともに二次性不妊が一次性不妊のおよそ2倍でした。ASPRは一次性不妊が10万人あたり862.53件(95%不確実性区間259.61〜2240.92)、二次性不妊が1899.17件(574.20〜4419.17)です。1990年から2021年にかけて、世界全体のASPRは一次性不妊で年平均0.58%(95%信頼区間0.44〜0.72)、二次性不妊で0.46%(0.32〜0.60)、いずれも緩やかな増加傾向を示しました。年齢別にみると、一次性不妊の有病率は25〜29歳でピーク(10万人あたり1499.51件)を迎え、二次性不妊は35〜39歳でピーク(同3890.41件)に達したのち低下していました。

BRICS各国で対照的な傾向──イラン・ロシアは高止まり、中国・インドは急増

2021年時点で、一次性不妊のASPRが最も高かったのはイラン(10万人あたり1704.11件)、二次性不妊のASPRが最も高かったのはロシア(同2809.01件)でした。一方、有病者数でみると、一次性不妊はインドが最多(約443万例)、二次性不妊は中国が最多(約1025万例)となっており、ASPRの高さと絶対数の多さが必ずしも一致しない点が特徴的です。

1990年から2021年の推移では、中国・インド・ブラジル・エジプトでASPRの明確な増加傾向が、エチオピアと南アフリカで減少傾向が確認されました。ロシア・イラン・サウジアラビア・アラブ首長国連邦では、有病者数自体は大きく変動したものの、ASPRは相対的に安定していました。また、二次性不妊と一次性不妊の比率(SMI/PMI比)は国によって大きく異なり、中国は1990年6.67、2021年6.19と一貫して高い一方、イランは1990年0.441、2021年0.613と一貫して低い水準にとどまっていました。エジプトはこの比率が0.565(1990年)から1.112(2021年)へと逆転しており、二次性不妊が一次性不妊を上回る構造へと変化したことが示されています。

増加の内訳──高齢化・人口増加・疫学的変化のバランス

有病者数の変化を高齢化・人口増加・疫学的変化の3要素に分解した解析では、インドの一次性不妊の増加に対し、高齢化が30.69%、人口増加が35.44%、疫学的変化が33.87%それぞれ寄与していたことが示されました。二次性不妊についても、インドでは高齢化26.96%、人口増加26.87%、疫学的変化46.18%という内訳でした。対照的に、ロシアの二次性不妊では人口増加の寄与が340.14%に達する一方、高齢化の寄与は−245.08%とマイナスに転じており、生殖年齢人口自体の縮小が有病者数を押し下げる方向に働いていたことがうかがえます。中国とロシアでは、高齢化が不妊負荷を「押し下げる」という他国とは逆の傾向がみられ、これは生殖年齢層(20〜40歳)の人口構成比が縮小したことによる見かけ上の効果である可能性が論文中で指摘されています。

2035年予測──インドの二次性不妊がBRICS首位に

2022年から2035年にかけての予測では、世界全体の一次性不妊ASPRは低下傾向、二次性不妊ASPRは上昇傾向が続くとされています。BRICS諸国の中では、インドの二次性不妊ASPRが2020年の10万人あたり1998.2件から2035年には3356.9件へと増加し、世界水準を上回ってBRICS域内で最も高くなると予測されました。エジプトの二次性不妊ASPRも、2020年の905.4件から2035年には1344.93件へ増加すると見込まれています。一方、一次性不妊のASPRは、ブラジルと中国でわずかに上昇するものの、インド・エチオピア・イランを中心に多くの国で低下すると予測されており、一次性不妊と二次性不妊とで今後の軌道が分かれる可能性が示されています。

日本の生殖医療現場にとっての意味

日本はBRICSに含まれていませんが、今回の知見は、男性不妊を一次性・二次性に分けて捉える視点の重要性を示す点で示唆に富みます。日本の生殖医療の現場では、これまで男性不妊の評価が「不妊」全体として扱われることが多く、一次性か二次性かによってリスク因子や年齢分布が異なりうるという整理は、必ずしも一般的ではありませんでした。二次性不妊が30〜40歳代にピークを持つという年齢分布は、晩婚化・高齢出産化が進む日本の生殖年齢人口の構成とも関わりうる論点であり、カウンセリングや検査のタイミングを検討するうえでの参考情報になり得ます。

臨床現場では、精液検査や生活歴の聴取に加え、既往の妊孕性(過去に子を持てたかどうか)を踏まえたうえで、一次性・二次性という枠組みでリスクを整理する視点が、患者への説明や検査計画の一助になる可能性があります。

研究の強みと限界

本研究の強みは、GBD 2021という大規模で標準化されたデータベースを用い、32年間にわたる10か国の男性不妊負荷を一次性・二次性に分けて体系的に比較し、2035年までの将来予測まで行った点にあります。BRICS諸国を対象にこの区分で解析した研究はこれまでほとんど報告されていませんでした。

一方で限界も複数あります。第一に、GBD 2021の推計値は人口調査や行政記録など複数のデータソースに基づくモデル推計であり、個々の患者の精液検査や医療記録に基づく臨床データではないため、真の負荷を過大・過小評価している可能性があります。第二に、二次性不妊については原因別の内訳が提供されておらず、感染症や生活習慣などの寄与を個別に比較することはできません。第三に、環境要因や生活習慣、医療制度に関する考察は、人口レベルのモデル推計に基づく仮説的な解釈であり、因果関係を証明するものではありません。第四に、将来予測は過去の傾向が今後も継続するという前提に基づいており、代替モデルを用いた感度分析は行われていません。これらの点から、今回の知見は今後の個人レベルのデータを用いた検証を要する仮説生成的な位置づけとして理解する必要があります。

おわりに

今回の研究は、BRICS諸国における男性の一次性不妊と二次性不妊の負荷を、初めて体系的に区分して示したものです。世界全体では二次性不妊の負荷が一次性不妊のおよそ2倍にのぼり、国によって主要な増加要因(高齢化・人口増加・疫学的変化)の構成が大きく異なることが明らかになりました。2035年にかけては、とりわけインドにおける二次性不妊の増加が注目されるべき動向として位置づけられています。今回の知見は各国の実情に応じた個別化された予防・カウンセリング戦略を検討するための土台となるものであり、今後は個人レベルの臨床データを用いたさらなる検証が求められています。

参考文献

1. Yang C, Ding N, Wang J, Tie Y. Epidemiological trends of primary male infertility and secondary male infertility burden in BRICS from 1990 to 2021 and projections to 2035. Int J Gynecol Obstet. 2026;00:1-13. doi:10.1002/ijgo.71219.