カテゴリー: 生まれた子の健康

無精子症など男性側の要因で挙児が難しい夫婦にとって、提供精子を用いた人工授精や体外受精(いわゆるAID)は、長らく重要な選択肢の一つとなってきました。世界各国で精子バンクの整備が進み、提供精子を用いる治療周期の数は近年増加傾向にあると報告されています。治療の技術的な確立が進む一方で、提供精子によって生まれた子どもの出生体重や周産期の転帰が、パートナーの精子を用いた場合と比べてどう異なるのかという点は、これまでの研究間で結論が一致していませんでした。

一部のメタ解析では、提供精子を用いた妊娠は妊娠高血圧症候群や子癇前症、そしてsmall for gestational age(SGA、在胎週数に対して小さい新生児)のリスクがやや高いと報告される一方、別の研究では逆に低出生体重のリスクが下がるとする結果も示されており、方向性そのものが定まっていません。従来の研究の多くは症例数が少なく、女性側の不妊要因が十分にそろえられていないまま比較されているという限界も指摘されてきました。

こうした背景のもと、中国の大学病院で実施された後方視的コホート研究が、Andrology誌(2026年)に発表されました(DOI:10.1111/andr.70365)。2012年から2022年までの新鮮胚移植周期のうち、単胎で出生に至った3360周期を対象に、提供精子を用いた611周期と、乏精子無力精子症の男性パートナーの精子を用いた2749周期とを比較し、出生体重にどのような違いが見られるのかを検証した研究です。

方法──2012年から2022年までの3360周期を比較した

対象は、体外受精(IVF)または顕微授精(ICSI)による新鮮胚移植周期で単胎の生児出生に至った3360周期です。このうち611周期は精子バンクから提供された精子を、2749周期は乏精子無力精子症(精子濃度が1mLあたり1500万未満、かつ運動率32%未満)と診断された男性パートナーの精子を用いていました。卵子提供周期、凍結卵子を用いた周期、人工授精(子宮内・頸管内・腟内)、生児出生に至らなかった単胎妊娠、ベースラインデータが不完全な周期は除外されています。

出生体重は、INTERGROWTH-21st基準を用いて在胎週数・性別ごとの中央値からのZスコアに換算し、在胎週数や性差の影響を取り除いたうえで評価されました。女性の年齢、BMI、不妊の原因、初回IVFかどうか、卵巣刺激法、媒精方法、胚移植方法などを共変量とした多変量線形回帰分析とロジスティック回帰分析により、精子提供の有無と出生体重、およびLGA(large for gestational age、在胎週数に対して大きい)、SGA、高出生体重(HBW)、低出生体重(LBW)の発生率との関連が検討されています。

平均53gの差──だが「異常な体重」は増えなかった

背景因子を見ると、女性の年齢、BMI、経産回数、不妊の原因については、提供精子群とパートナー精子群のあいだに統計学的な有意差は認められませんでした。両群の比較可能性が高く保たれていた点は、この研究の特徴の一つです。

肝心の出生体重については、提供精子群のほうが有意に重いという結果が示されました。平均出生体重は提供精子群3366.16±401.12g、パートナー精子群3316.39±420.22gで、その差は約50g(p=0.009)。他の因子で調整した多変量解析でも、精子提供の使用は出生体重の増加と有意に関連しており(β=53.679、95%CI 13.375〜93.983)、Zスコアについても同様の傾向が確認されました(β=0.120、95%CI 0.026〜0.213、p=0.012)。

一方で、この体重の差が「異常な体重」の増加につながっているわけではありませんでした。LGA(オッズ比1.174、95%CI 0.924〜1.485)、SGA(オッズ比0.740、95%CI 0.443〜1.185)、高出生体重・HBW(オッズ比0.956、95%CI 0.289〜2.640)、低出生体重・LBW(オッズ比0.662、95%CI 0.376〜1.107)のいずれについても、提供精子群とパートナー精子群のあいだに統計学的な有意差は認められませんでした。早産の割合(提供精子群3.6%、パートナー精子群5.5%、オッズ比0.665、95%CI 0.400〜1.057)や出生児の性別比についても、有意な差はありませんでした。

なぜ重くなるのか──ドナー選定基準という手がかり

この体重差の背景として、本総説の著者らは提供精子そのものの質の違いを一つの説明として挙げています。今回の研究では個々の精液所見や父親側の詳細な特性までは把握できていませんが、両群の選定基準を比較すると、その差は小さくありません。パートナー精子群は精子濃度1mLあたり1500万未満・運動率32%未満という乏精子無力精子症の診断基準を満たす男性の精子であるのに対し、提供精子は精液量2mL以上、精子濃度1mLあたり6000万以上、運動率60%以上、正常形態率4%以上という、中国国内の精子バンクの厳格な適格基準を満たしたうえで、感染症や遺伝性疾患のスクリーニングも経たものに限られます。加えて、中国の精子バンクはドナーの年齢・身長・体重・学歴についてもWHOの基準より厳しい条件を設けており、結果として若く健康な男性がドナー集団を構成しやすい仕組みになっていると考察されています。

もう一つの視点として挙げられているのが、精子の凍結保存の影響です。今回の研究では、提供精子は原則としてすべて凍結融解を経たものである一方、パートナー精子の大部分は新鮮精子でした(凍結が用いられたのは5%未満)。凍結融解が受精能そのものには大きな影響を与えないとする報告がある一方、凍結精子の使用がIVFやICSI後の流産リスク上昇と関連するとの報告や、凍結保存に伴うDNA損傷が胚の着床や新生児の健康に影響しうるとする報告も存在し、凍結という工程が出生体重にどう作用しているのかは、この研究だけでは切り分けられていません。加えて、精子DNA断片化指数(DFI)は男性の加齢とともに上昇することが知られており、ドナー精子の提供者が比較的若年層に偏っていることも、精子の質の違いに寄与している可能性があります。

日本の現場への含意

日本では、AID(非配偶者間人工授精)は長年にわたり実施されてきた歴史を持つ一方、精子提供の担い手不足や、提供精子・提供者情報の管理体制のあり方は、依然として議論が続いているテーマです。今回の研究が示したのは、「提供精子を用いた出生児の体重がわずかに重い」という統計学的な差であって、それが低出生体重や過大児といった臨床的に問題となる転帰の増加につながっていたわけではないという点です。診察や説明の場面では、平均値の差と、実際に健康上の懸念となりうる異常値の増減とを区別して伝えることが、当事者の不安を過度にあおらないうえで重要になります。

また、精子バンクにおけるドナー選定基準の厳格さや、凍結保存という工程の影響は、国や施設によって基準が異なる部分です。日本国内で精子提供を実施・検討する施設にとっても、提供精子の適格基準の設計や、凍結精子とパートナーの新鮮精子との違いを踏まえた情報提供のあり方は、今後整理していく価値のある論点だといえます。

研究の強みと限界

この研究の強みは、まず単一施設で2012年から2022年までの3400周期という比較的大規模なデータを扱っている点です。加えて、パートナー精子群の対象を乏精子無力精子症の男性に限定することで、女性側の不妊要因に由来するばらつきを抑え、両群の女性の背景因子をそろえやすくした点も特徴です。

一方で限界も複数指摘されています。IVFとICSIの選択比率が両群で大きく異なっており、多変量解析で調整はされているものの、残存する交絡の影響を完全には排除できません。また、後方視的研究であることや倫理的制約から、個々の精液所見や父親側の詳細な健康情報は得られておらず、精子の質・凍結保存・治療手技のどれが体重差にどの程度寄与しているのかを、この研究だけで切り分けることはできません。単一施設で得られたデータであることも、他の集団への一般化には注意を要する点です。

おわりに

今回のコホート研究は、提供精子を用いたIVF・ICSI治療によって生まれた子どもの出生体重が、パートナー精子(乏精子無力精子症)を用いた場合と比べてわずかに重い一方、低出生体重や過大児といった臨床的に問題となりうる転帰の増加は認められなかったことを示しました。これは、提供精子を用いた治療の安全性を支持する結果であると同時に、父親側の要因が出生体重に一定の影響を及ぼしうることを示すものでもあります。体重差の背景にあるのが精子の質そのものなのか、凍結保存という工程なのかを明らかにするには、精液所見や父親側の特性を含めた前向きの多施設研究、そして子どもの長期的な健康転帰を追跡する研究が今後必要とされています。

参考文献

1. Li M, Sun Y, Tang W, et al.『Comparison of Birth Weight Outcomes Between Donor Sperm and Partner Sperm in Fresh Embryo Transfer Cycles: A Single-Center Clinical Cohort Study』Andrology 2026;0:1–7. doi:10.1111/andr.70365

2. Allen CP, McLernon DJ, Bhattacharya S, Maheshwari A.『Perinatal Outcomes of 221,709 Singleton and Twin Pregnancies After the Use of Donor versus Partner Sperm』Fertility and Sterility 2022;118(5):948–958. doi:10.1016/j.fertnstert.2022.08.015

3. Gerkowicz SA, Crawford SB, Hipp HS, Boulet SL, Kissin DM, Kawwass JF.『Assisted Reproductive Technology With Donor Sperm: National Trends and Perinatal Outcomes』American Journal of Obstetrics and Gynecology 2018;218(4):421.e1–421.e10. doi:10.1016/j.ajog.2017.12.224

4. Allen CP, Marconi N, McLernon DJ, Bhattacharya S, Maheshwari A.『Outcomes of Pregnancies Using Donor Sperm Compared With Those Using Partner Sperm: Systematic Review and Meta-Analysis』Human Reproduction Update 2021;27(1):190–211. doi:10.1093/humupd/dmaa030

5. Pohjonen EM, Söderström-Anttila V, Bergh C, et al.『Obstetric and Perinatal Risks After the Use of Donor Sperm: A Systematic Review and Meta-Analysis』European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 2022;274:210–228. doi:10.1016/j.ejogrb.2022.05.031

de novo変異(DNM)は、両親のいずれの生殖細胞にも存在せず、受精の前後で新たに生じる遺伝子変化です。多くは中立か軽微な影響にとどまりますが、機能的に重要な領域に生じた場合には、まれな先天性疾患の原因となることがあります。父親の加齢が生殖細胞系列のDNM蓄積を左右する主要な要因であることは、これまでの研究で繰り返し示されてきました。一方で、晩婚化や高齢出産の広がりとともに、生殖補助医療(ART)を利用する夫婦は増え続けています。しかし、ARTがDNMの発生にどのような影響を与え、それが子の健康にまで結びつくのかについては、前向きコホートで系統的に検証した報告はこれまで限られていました。

こうした問いに、大規模な出生コホートの全ゲノムデータで答えた研究がNature Medicine誌(2026年)に掲載されました(doi:10.1038/s41591-026-04585-2)。中国・江蘇省で実施されている出生コホート(Jiangsu Birth Cohort)の7,851組の親子、合計24,030人を対象に全ゲノムシークエンシングを行い、39万件を超えるDNMを同定した研究です。父親と母親それぞれの加齢がもたらす変異パターンの違い、ART手技ごとの影響、さらに受精後の胚発生初期に生じる「着床後モザイク変異」が子の発達とどう関わるかを、出生時から1歳時までの追跡データと組み合わせて検証しています。

方法──7,851家族、24,030人のゲノムを追跡した

対象は、江蘇省内の複数の病院で妊娠初期(妊娠8〜14週)またはART治療開始前に登録された夫婦とその子どもです。両親からは血液、児からは1歳時の指尖血が採取され、全ゲノムシークエンシング(平均深度約30倍)が実施されました。最終的に8,328人の出生児(単胎7,374人、双胎477人)を含む7,851家族が解析対象となり、うち5,619組が自然妊娠(NC)、2,232組がARTによる妊娠でした。解析の結果、390,924件の一塩基DNM(dnSNV)と28,032件の挿入欠失DNM(dnIndel)が同定され、1世代・1塩基あたりの変異率は1.14×10⁻⁸と、過去の全ゲノム研究の推定範囲(1.00〜1.29×10⁻⁸)と一致していました。このうち、変異アレル頻度(VAF)0.35未満の42,811件(10.22%)は、受精後の胚発生初期に生じた「早期着床後モザイク変異(EPZM)」に分類されました。

父親は1年で1.06個、母親は0.38個──加齢がもたらす非対称な変異蓄積

父親の年齢が1歳上がるごとに、子に伝わるDNMは平均1.06個増加していました(95%信頼区間〈CI〉0.99〜1.14、P=2.15×10⁻¹⁶⁴)。これに対し、母親の年齢が1歳上がるごとの増加は0.38個(95% CI 0.32〜0.44、P=2.11×10⁻³³)にとどまり、父親由来の変異増加は母親由来のおよそ2.8倍という、これまでの研究と一致する『男性バイアス』が改めて確認されました。

一方で母親由来の変異は、年齢との関係が単純な直線的増加ではありませんでした。母親の年齢が約31.81歳を超えると、それ未満の年齢層(約28.92歳未満)に比べて変異増加の傾き(1年あたりの増加数)が約1.52倍になっていました(0.42個 対 0.28個、非線形性の検定P=1.05×10⁻³)。特にAPOBEC関連の変異パターンと一致する塩基配列文脈の変異が高齢の母親群で有意に多く、卵子形成過程でのDNA損傷修復の様式が加齢とともに変化している可能性が示唆されています。

ART児は自然妊娠児より2.38個多い新生変異を持っていた

父母の年齢を統計的に調整したうえでも、ART児は自然妊娠児より新生変異(dnSNV)を平均2.38個多く持っていました(95% CI 1.87〜2.89、P=8.73×10⁻²⁰)。その内訳は、父親由来が0.74個(P=2.96×10⁻³)、母親由来が0.62個(P=3.30×10⁻⁴)、そしてEPZMが1.02個(P=7.03×10⁻³⁴)であり、増加分のおよそ43%(1.02/2.38)は受精後の胚発生初期に生じていたことになります。つまりARTに伴う変異の増加は、単に高齢の夫婦がARTを選択しやすいという年齢の問題だけでは説明できず、ART自体の手技に由来する部分があることを示しています。

顕微授精は精子由来、排卵誘発薬は卵子由来──手技ごとに異なる変異の起源

ART手技を個別に検討すると、影響の現れ方は手技ごとに異なっていました。顕微授精(ICSI)は父親由来のdnSNVの増加と関連しており(β=1.01、95% CI 0.02〜2.00、P=0.046)、自然妊娠群と比較するとその差はさらに明確でした(β=1.58、95% CI 0.74〜2.43、P=2.54×10⁻⁴)。一方、ICSIを伴わない体外受精(IVF)では自然妊娠群との有意差は認められませんでした(β=0.41、P=0.15)。研究では、ICSIが受精時に生じる自然選択の過程を回避することで、通常なら排除されるはずの変異を持つ精子が受精に関与しやすくなる可能性が議論されています。

母親側では、排卵誘発に用いられるGnRH拮抗薬(GnRH-ant)の使用が、母親由来dnSNVの増加と関連していました(β=1.69、95% CI 0.49〜2.89、P=5.95×10⁻³)。さらに使用量が多いほど変異数が増える用量反応関係も確認され(傾向性のP=9.41×10⁻³)、標準投与量(1日0.25mg)を超える高用量群では自然妊娠群との差がβ=1.65(95% CI 0.08〜3.23、P=0.040)であったのに対し、GnRH拮抗薬を使用しない群では有意差がありませんでした(β=0.21、P=0.37)。

父親由来の変異が、在胎期間短縮の一部を橋渡ししていた

父親由来のdnSNVが1個増えるごとに、在胎期間はわずかに短縮し(1週あたりβ=−0.006、95% CI −0.010〜−0.002、P=1.78×10⁻³)、出生体重も低下していました(100gあたりβ=−0.018、95% CI −0.029〜−0.006、P=2.68×10⁻³)。早産のオッズ比は1.02(95% CI 1.01〜1.04、P=2.39×10⁻⁴)、低出生体重のオッズ比も1.02(95% CI 1.01〜1.04、P=3.27×10⁻³)であり、1個あたりの影響は小さいものの、統計的に一貫した関連が認められました。先天性心疾患の原因遺伝子群における機能的なdnSNVに限っては、先天性心疾患のリスクと強く関連しており(オッズ比39、95% CI 6〜246、P=9.30×10⁻⁵)、まれな事象であるため信頼区間は広いものの、機能的に重要な変異が特定疾患の発症に直結しうることを示す結果でした。

媒介分析では、父親由来のdnSNVが、親の加齢と在胎期間短縮との関連の13.57%(95% CI 3.4〜25%、P=0.01)、親の加齢と低出生体重との関連の44.70%(95% CI 14.6〜147%、P=0.004)を統計的に説明していました。ART児は自然妊娠児より在胎期間が短く(β=−0.33週、95% CI −0.41〜−0.25、P=8.42×10⁻¹⁶)、早産のオッズ比も1.81(95% CI 1.41〜2.33、P=3.51×10⁻⁶)でしたが、この差のうち父親由来dnSNVが説明する割合は在胎期間で1.29%(P=0.008)、早産リスクで2.95%(P=0.008)にとどまりました。ICSIに限定した比較でも、父親由来dnSNVが在胎期間の差の3.99%(P=0.014)、早産リスク超過分の8.32%(P=0.034)を媒介しており、変異の増加が転帰の一部を説明するにとどまることが繰り返し確認されています。

凍結・胚盤胞移植で増える『着床後』の変異と、認知発達への関わり

着床後モザイク変異(EPZM)は、父母の年齢とは独立に、胚移植の周期や段階と関連していました。新鮮・卵割期での胚移植を基準とすると、凍結・胚盤胞期での移植を受けた児はEPZMが平均1.23個多く(95% CI 1.02〜1.44、P=1.38×10⁻³⁰)、特にC>A型の変異が胚盤胞期移植(β=0.13、95% CI 0.04〜0.22、P=3.86×10⁻³)や凍結胚移植で選択的に増加していました。C>A変異はDNAの酸化的損傷(8-オキソグアニンなど)によって生じやすいことが知られており、この研究でもがんゲノムで報告されている酸化ストレス関連の変異シグネチャー(SBS18)との類似性が確認されました(P=8.75×10⁻³)。培養期間の延長を伴う胚盤胞培養が、酸化ストレスを介して変異を増やしている可能性が示唆されます。

さらに、このC>A型EPZMが1個増えるごとに、1歳時点での認知発達の遅れのリスクが14%高くなっていました(オッズ比1.14、95% CI 1.01〜1.28、P=0.035)。受容言語や運動発達など他の発達領域、およびEPZM全体の総数では、有意な関連は認められませんでした。着床後に生じる特定タイプの変異が、発達アウトカムの一部と結びつく可能性を示す結果です。

研究の強みと限界

本研究の強みは、前向きの出生コホートで両親と児のゲノムを直接比較し、詳細なART手技の情報と1歳時までの発達アウトカムを組み合わせて解析した点にあります。一方で、いくつかの限界も指摘されています。EPZMの判定にVAF0.35未満という閾値を用いているため、着床後モザイク変異の全体量を過小評価している可能性があり、組織特異的なモザイクは捉えられません。また対象が出生児に限られるため、死産や妊娠中絶に至った致死性の高いDNMは評価できず、DNMに伴う有害な影響が過小評価されている可能性があります。さらに観察研究である以上、詳細な調整を行ってもなお残余交絡を完全には排除できず、得られた関連は集団レベルの統計的な関連であって、個々の症例における因果関係や臨床判断の根拠とみなすべきではないと著者らは注意を促しています。

臨床的意味・日本への含意

日本では生殖補助医療の実施件数が世界でも上位にあり、体外受精や顕微授精を経て生まれる子どもの割合は増加を続けています。今回の知見は、ARTをひとまとめの曝露として扱うのではなく、顕微授精の有無、排卵誘発薬の種類と用量、胚培養・移植の方法といった個々の手技ごとに評価する必要性を示しています。臨床現場では、精子由来の変異が在胎期間短縮などの一部を説明するに過ぎないこと、また同定されたリスクの大半は集団レベルの平均的な関連であり、個々の児の予後を決定づけるものではないことを踏まえた説明が求められます。特にGnRH拮抗薬の用量依存的な関連については、低用量プロトコルの安全性を含めたさらなる検証が今後の課題となります。

おわりに

今回の研究は、親の加齢とARTがそれぞれ異なる経路でde novo変異の蓄積に関与することを、大規模な出生コホートの全ゲノムデータによって示しました。父親由来の変異は在胎期間短縮など一部の周産期転帰を、胚培養段階で生じる着床後モザイク変異は認知発達との関連を、それぞれ部分的に説明していました。これらの関連は現時点では集団レベルの統計的知見であり、個々の症例における因果関係を証明するものではありませんが、生殖補助医療の各手技をより安全な方向へ最適化するための手がかりを提供するものといえます。今後は、胚培養条件の見直しや薬剤投与量の適正化など、変異蓄積を抑える方向での技術改良が課題となります。

参考文献

1. Qin, N. et al.『Large-scale whole-genome sequencing reveals the landscape and health implications of de novo mutations』Nature Medicine 2026(オンライン先行公開). doi:10.1038/s41591-026-04585-2

体外受精をはじめとする生殖補助医療(ART)によって生まれた子どもでは、先天異常のリスクがわずかに高いとする報告が複数示されてきました。しかし、その多くは治療によって妊娠した児と自然妊娠(unassisted conception)による児を比較したものであり、治療そのものの影響と、治療を必要とした背景にある不妊自体の影響とを明確に切り分けられていませんでした。この構造は「適応による交絡(confounding by indication)」と呼ばれ、生殖補助医療の安全性評価における長年の課題とされてきました。

不妊は、避妊をせずに規則的な性交渉を12か月続けても妊娠に至らない状態と定義されます。ただし、不妊と診断された女性のすべてが治療を受けるわけではなく、一部は治療を経ずに妊娠に至ります。近年の研究では、こうした女性から生まれた児でも先天異常のリスクがわずかに高い可能性が示唆されてきましたが、対象を先天異常全体に限定した報告が多く、臓器別・疾患別の詳細な検討は十分ではありませんでした。

こうした背景のもと、カナダ・オンタリオ州の医療データを用いた大規模コホート研究が、Paediatric and Perinatal Epidemiology誌(2026年、DOI:10.1111/ppe.70184)に発表されました。2006年から2021年までの141万件超の出生を対象に、不妊治療を受けなかった不妊女性から生まれた児と自然妊娠による児とで、先天異常全体・臓器系統別・特定疾患別のリスクを比較しています。

方法──141万件の出生を、不妊治療の有無で仕分けた

オンタリオ州の医療行政データ(BORN:Better Outcomes Registry & Network。州内出生の99%を捕捉する周産期登録)を用い、2006年4月から2021年3月までに、15〜50歳の女性から生まれた妊娠20週以降の生産児・死産児、計141万5324件が対象とされました。生殖補助医療によって妊娠した児と、代理出産による児は除外されています。妊娠前のオンタリオ州医療保険(OHIP)加入期間が5年未満の母子ペアも、不妊診断の把握不足を避けるため除外されました。曝露は、①自然妊娠と、②不妊治療を受けていない不妊(妊娠前2年以内に医師への不妊相談歴が1回以上あり、かつBORNの分娩記録に不妊治療の記載がない場合)の2群に分類されています。先天異常は、カナダ保健情報研究所の新生児退院要約データベースからICD-10コードで同定し、Metropolitan Atlanta Congenital Defects Programの分類に基づき、①先天異常全体、②臓器系統別異常、③特定疾患、の3段階で評価されました。解析には修正ポアソン回帰が用いられ、母体年齢、所得五分位、居住地域(都市・地方)、既存の糖尿病・慢性高血圧・肥満、妊娠中の喫煙・飲酒・薬物使用で調整した相対危険度(RR)が算出されています。

5.3%から5.9%へ──治療なしでも見えた小さな差

対象となった141万5324件のうち、118万5299件(83.7%)が自然妊娠、23万25件(16.3%)が不妊治療を受けていない不妊による妊娠でした。不妊群は自然妊娠群と比べ、母体年齢が高く(平均33.9歳 対 30.0歳)、高所得者・都市部居住が多く、既存の糖尿病・慢性高血圧を持つ割合が高い一方、妊娠中の喫煙・飲酒・薬物使用は少ない傾向がみられました。

先天異常の頻度は、自然妊娠群で5.3%(5.27%)、不妊群で5.9%(5.87%)でした。先天異常全体のリスクは不妊群でわずかに高く、調整後相対危険度はRR 1.12(95%信頼区間[CI] 1.09〜1.14)でした。これは、不妊群で先天異常が12%多いことを意味します。絶対的な差としては、調整後のリスク差は出生1000件あたり6.06件(95% CI 4.96〜7.14)であり、実数としては小さな差にとどまっています。

心臓、目、耳──臓器別に見えたリスク上昇

臓器系統別にみると、心血管系、中枢神経系、目、耳・顔・頸部、消化器系、泌尿生殖器系、筋骨格系、腫瘍性病変など、複数の系統で小さなリスク上昇が観察されました。相対危険度が最も高かったのは目の異常で、頻度は自然妊娠群0.11%に対し不妊群0.14%、RR 1.22(95% CI 1.03〜1.45)でした。次いで耳・顔・頸部の異常が、0.06%から0.08%への上昇、RR 1.19(95% CI 1.05〜1.35)を示しました。心血管系全体では1.02%から1.23%への上昇、RR 1.17(95% CI 1.12〜1.22)、泌尿器系では0.49%から0.58%、RR 1.12(95% CI 1.06〜1.19)という結果でした。いずれも頻度自体は1%台以下にとどまり、絶対的な発生数としては限定的です。

特定疾患で最もリスクが高かったのは「陰茎の奇形」

個別疾患では、心房中隔異常、心室中隔異常、肺動脈狭窄、口蓋裂(詳細不明)、舌小帯短縮症、頭蓋骨早期癒合症、斜頭症、腎臓の奇形、停留精巣、陰茎の奇形、尿道下裂(詳細不明)、鼠径ヘルニアなど、幅広い疾患で小さな上昇がみられました。相対危険度が最も高かったのは「その他の陰茎奇形」で、頻度は0.03%から0.04%への上昇、RR 1.41(95% CI 1.09〜1.83)でした。肺動脈狭窄はRR 1.33(95% CI 1.14〜1.55)、鼠径ヘルニアはRR 1.29(95% CI 1.08〜1.53)、斜頭症はRR 1.28(95% CI 1.03〜1.60)と続きました。一方、ファロー四徴症(RR 1.17、95% CI 0.96〜1.43)や口蓋裂と口唇裂の合併(RR 0.93、95% CI 0.76〜1.15)など、有意差が認められなかった疾患も少なくありません。

感度分析とE値──交絡因子だけでは説明しきれない

多胎妊娠は先天異常のリスクを高めることが知られています。今回のコホートでは多胎の割合が自然妊娠群1.0%に対し不妊群2.3%と高く、単胎に限定した感度分析も実施されました。結果、口蓋裂(詳細不明)と斜頭症を除き関連はおおむね維持され、妊娠中の喫煙・飲酒の変数を除外した解析でも結果は大きく変わりませんでした。

さらに、測定されていない交絡因子(人種など)の影響を評価するE値解析が行われ、観察された関連を完全に説明するには、未測定の交絡因子が曝露とアウトカムの双方に対して1.37(下限95% CI 1.21)から2.79(下限95% CI 1.99)以上の関連を持つ必要があると推定されました。想定されるメカニズムの一つとして、子宮内膜の受容能の変化や妊娠初期の胎盤機能不全が、栄養交換や胎児の器官形成に影響している可能性が挙げられています。

日本では、不妊治療の安全性評価に「不妊そのもの」を切り分ける視点が求められる

日本では、生殖補助医療によって生まれる子どもの割合が世界的にみても高い水準にあります。生殖補助医療の安全性を検討する研究の多くは、これまで治療によって妊娠した児と自然妊娠による児を比較する設計が中心で、治療の影響と、治療を必要とした不妊そのものの影響とが混在しやすいという課題を抱えてきました。今回の知見は、不妊治療を受けていない不妊女性の児でも先天異常のリスクがわずかに高いことを示しており、生殖補助医療の安全性を評価する際には、自然妊娠だけでなく「治療を受けていない不妊」を比較対照群に含める設計が、より公平な評価につながる可能性を示しています。診察の場では、不妊治療を検討する患者に対し、先天異常のリスクは治療そのものだけでなく不妊という背景要因によっても一定程度左右されうることを、あくまで確率としての小さな増加であることを添えて説明する材料になり得ます。

研究の強みと限界

この研究の強みは、大規模かつpopulation-basedな設計に加え、「不妊治療を受けていない不妊」という比較対照群を設定した点にあります。これにより、生殖補助医療の児のアウトカムを評価する研究で長年の課題とされてきた適応による交絡を緩和できています。

一方で、限界も複数指摘されています。妊娠20週未満で終了した妊娠はBORNに記録されないため、先天異常を理由とした自然流産や人工妊娠中絶が不妊群で多く起きていた場合、真の関連が過小評価されている可能性があります。また、行政データでは妊娠を試みた期間を把握できないため、12か月間の不妊という臨床的定義をそのまま適用できず、医師への相談歴という代替指標が用いられており、曝露の誤分類につながる可能性は否定できません。さらに、医療保険の加入期間による除外基準が選択バイアスを生んでいる可能性、人種や父方の要因など測定されていない交絡因子による残余交絡の可能性も残ります。

おわりに

今回のpopulation-basedコホート研究は、生殖補助医療を受けていない不妊女性から生まれた児においても、先天異常全体、複数の臓器系統、特定の疾患で、小さなリスク上昇が観察されることを示しました。上昇したリスクの絶対値は小さく、出生1000件あたり6件程度の差にとどまっており、不妊であることが先天異常を運命づけるものではなく、あくまで確率としてわずかに高まる要因の一つであることを裏づけています。研究チームは、多嚢胞性卵巣症候群や子宮内膜症、男性因子不妊など、不妊の原因ごとの詳細な検討が今後の課題であるとしています。生殖補助医療の安全性を評価する研究デザインにおいて、不妊そのものの影響を切り分ける比較対照群の重要性は、今後さらに議論が深まっていくとみられます。

参考文献

1. Milne B, Brogly SB, Shellenberger J, Velez MP. 『Infertility and Risk of Congenital Anomalies: A Population-Based Cohort Study』Paediatric and Perinatal Epidemiology 2026;0:1-9. doi:10.1111/ppe.70184

2. Luke B, Brown MB, Wantman E, et al. 『The Risk of Birth Defects With Conception by ART』Human Reproduction 2021;36(1):116-129. doi:10.1093/humrep/deaa272

3. Velez MP, Dayan N, Shellenberger J, et al. 『Infertility and Risk of Autism Spectrum Disorder in Children』JAMA Network Open 2023;6(11):e2343954. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.43954

4. Seggers J, de Walle HEK, Bergman JEH, et al. 『Congenital Anomalies in Offspring of Subfertile Couples: A Registry-Based Study in the Northern Netherlands』Fertility and Sterility 2015;103(4):1001-1010.e3. doi:10.1016/j.fertnstert.2014.12.113

5. Basso O, Shapiro GD, Gagnon R, Tamblyn R, Platt RW. 『Type of Infertility and Prevalence of Congenital Malformations』Paediatric and Perinatal Epidemiology 2024;38(1):43-53. doi:10.1111/ppe.13012

6. Milne B, Velez MP, Shellenberger J, Brogly SB. 『Risk of Congenital Anomalies Among Infants of Patients With Endometriosis: A Population-Based Cohort Study』CMAJ 2026;198(18):E688-E697. doi:10.1503/cmaj.250439

性染色体異数体(SCA)は、X染色体やY染色体の数が通常と異なる一群の疾患で、出生児のおよそ400人に1人に見られます。ターナー症候群(45,X)や、47,XXX・47,XXY・47,XYYといったトリソミーは比較的よく研究されている一方、X染色体やY染色体がさらに1本以上多い「テトラソミー」(48,XXXX、48,XXXY、48,XXYY、48,XYYY)や「ペンタソミー」(49,XXXXX、49,XXXXY、49,XXXYY、49,XXYYY、49,XYYYY)については、報告例が少なく、実態がつかみにくい状態が続いてきました。

これらの核型では、中枢神経系、頭蓋顔面、心血管系、骨格系、生殖器など、複数の臓器にまたがる先天奇形が繰り返し報告されています。ただし、その大半は症例報告や小規模な症例集積であり、目立つ外見的特徴や個別の奇形が強調される一方、臓器ごとに系統立てて評価した研究はほとんどありませんでした。先天奇形は、出生前後の超音波検査などをきっかけに遺伝学的検査に至る最初の手がかりになることも多く、臓器別のパターンを明らかにすることは、診断時の評価や出生前カウンセリングを組み立てるうえでも意味を持ちます。

この空白を埋める目的で行われたシステマティックレビューが、Andrology誌(2026年)に掲載されました。世界保健機関(WHO)の国際疾病分類第10版(ICD-10)に基づく臓器別の分類を用いて、PubMedとEmbaseから収集した134編の文献、369人分のデータを統合した内容です(doi:10.1111/andr.70331)。

方法──134編・369人分を、臓器別に読み解いた

この研究は、PRISMA(システマティックレビューおよびメタ解析のための優先報告項目)のガイドラインに沿って実施されたシステマティックレビューです。PubMedとEmbaseを対象に2025年11月21日に検索が行われ、対象は英語論文に限定されました。検索でヒットした9631件のうち重複736件を除いた8895件についてタイトル・抄録スクリーニングが行われ、8160件が除外されました。全文評価の対象735件のうち725件が入手され、最終的に335件が、性染色体トリソミーを扱う別報告(未発表)と、テトラソミー・ペンタソミーを扱う今回のレビューのいずれかの組み入れ基準を満たし、このうち134編が今回のレビューに割り当てられ、先天奇形が1つ以上報告された369人が解析対象となりました。

先天奇形は原著論文の記載をもとにICD-10(2019年版)の分類に沿って再分類され、章レベルの分類は奇形の総数を、亜章レベルの分類は該当する人数を集計する二段階のアプローチが取られました。研究デザインは症例報告が105件と大半を占め、症例集積や臨床コホート研究は一部の核型に限られていました。

データの厚みは核型ごとに大きく異なっていた

解析対象369人の内訳は、核型によって大きな偏りがありました。48,XXYY(25編・147人)と49,XXXXY(84編・186人)の2核型で報告の大部分を占め、この2核型についてはある程度規模の大きい臨床コホート研究も存在しました。一方、48,XXXX(6編・7人)、48,XXXY(7編・8人)、49,XXXXX(14編・14人)は報告数が少なく、48,XYYY、49,XXXYY、49,XXYYY、49,XYYYYに至っては、報告されている個人がそれぞれ1〜2人にとどまりました。診断の時期は大多数が新生児期から乳幼児期にかけての出生後診断で、出生前診断が行われていたのは核型全体を通じてごく一部でした(48,XXYYで147人中5人・3%、49,XXXXYで185人中12人・6%、49,XXXXXで14人中3人・21%)。

X染色体が1本増えるごとに、平均奇形数も増えていく

今回のレビューで注目される所見のひとつが、報告されている個人あたりの平均奇形数が、X染色体の本数が増えるにつれて段階的に増えていたことです。1人あたりの平均奇形数は、48,XXXXで1.3個、48,XXXYと48,XXYYで1.8個、49,XXXXYで2.5個、49,XXXXXで3.3個でした。X染色体が多いほど平均奇形数も多いという傾向は、X染色体の不活化を免れて発現し続ける遺伝子群の量が増えることで、胎児期の発生過程に影響が及ぶという「遺伝子量効果」の仮説と矛盾しない結果です。

ただし、この段階的な増加をそのまま遺伝子量効果の証拠とみなすことには慎重さが求められます。今回のレビューは先天奇形が1つ以上報告されている個人だけを対象としているため、症状がより複雑な人ほど詳しい検査を受けやすく、複数の奇形が見つかりやすいという選択バイアスや、合併症の多い個人ほど論文になりやすいという出版バイアスが影響している可能性があります。単一遺伝子の病的バリアントなど、性染色体異数体以外の遺伝的要因の関与も系統的には評価されておらず、この所見はあくまで仮説を生成するものであり、因果関係を示すものではないと論文は位置づけています。

骨格系の異常が最多だが、「数え方」に注意が要る

臓器系統別に見ると、骨格系の異常(筋骨格系の先天奇形)がどの核型でも最も多く報告されていました。48,XXYYでは259件の奇形のうち154件(59%)、49,XXXXYでは471件のうち249件(53%)、49,XXXXXでは46件のうち26件(57%)を骨格系が占めています。中でも目立つのが、小指の彎曲(第五指単一屈指症)で、48,XXYYで70人、49,XXXXYで112人(不特定を含む)に見られました。橈尺骨癒合(前腕の2本の骨が生まれつき癒合している状態)も、48,XXYYで21人、49,XXXXYで79人と、比較的高頻度の所見でした。

一般集団を対象にした出生コホート研究では、先天奇形全体に占める割合は心疾患が最大でおよそ3分の1、次いで骨格系が25〜30%、そのあとに尿路系と中枢神経系が続くとされています。今回のレビューでは、この順序が入れ替わり、骨格系が最大の割合を占めていました。小指彎曲は比較的軽微な所見であり、一般集団を対象とした出生時異常の統計では拾われにくい傾向があるため、この所見を除外して再計算しても、骨格系の割合は48,XXYYで59%から43%、49,XXXXYで53%から38%となり、依然として大きな割合を占めていました。心疾患の割合は一般集団より小さく、逆に生殖器の奇形の割合は一般集団より大きくなっており、これは奇形全体の量が一律に増えているというより、臓器系統間で分布が組み替わっている可能性を示唆する結果です。

停留精巣は一般集団の2〜4%に対し、48,XXYYで10%、49,XXXXYで16%

生殖器の奇形は、Y染色体を含む核型で目立って報告されていました。48,XXYYでは259件中27件(10%)、49,XXXXYでは471件中77件(16%)が生殖器の奇形で、いずれも停留精巣(精巣が陰嚢内に下降していない状態)が最も多く、48,XXYYで23人、49,XXXXYで43人に見られました。このほか、陰嚢が左右に割れている陰嚢裂(48,XXYYで一部、49,XXXXYで8人)、尿道下裂(49,XXXXYで8人、うち5人は部位不特定)なども報告されています。

一般に、停留精巣は正期産の男児のおよそ2〜4%に見られるとされますが、今回のレビューの文献では48,XXYYで約10%、49,XXXXYで約16%と、明らかに高い頻度で報告されていました。これは、レビューの対象が先天奇形を持つ個人に限定されているため、真の有病率としてそのまま解釈することはできませんが、Y染色体を含む核型では生殖器の評価を重視すべきという臨床上の示唆につながる結果です。

49,XXXXXでは中隔欠損を中心とした心疾患が目立つ

心疾患は、49,XXXXXで特に目立つ所見でした。14人・46件の奇形のうち11件(24%)を心疾患が占め、内訳は心室中隔欠損(VSD、4人)、動脈管開存(PDA、4人)、心房中隔欠損(ASD、2人)などで、いずれも心臓の壁や血管に生まれつき欠損や開存が残るタイプの奇形です。48,XXYY(259件中20件・8%)や49,XXXXY(471件中56件・12%)でも心疾患は一定数報告されており、いずれの核型でもVSD、ASD、PDAといった中隔・血管系の異常が中心でした。

中枢神経系の異常は、48,XXYY(259件中45件・17%)と49,XXXXY(471件中41件・9%)で比較的多く報告されていましたが、48,XXYYの所見の多くは25人を対象とした1件の頭部MRI研究に由来しており、症状のない軽微な所見まで拾い上げられやすい検出バイアスの影響を強く受けている可能性があります。

日本の臨床現場への含意

日本の臨床現場では、性染色体テトラソミー・ペンタソミーの診断がついた時点で、臓器系統を横断した評価を組み立てることが今回の結果から支持されます。骨格系、生殖器、心疾患の頻度が高いことを踏まえると、診断時には整形外科的な評価(股関節形成不全や橈尺骨癒合の有無)、Y染色体を含む核型では泌尿生殖器の丁寧な診察(停留精巣や尿道下裂の評価)、そして症状の有無にかかわらない心エコー検査が、優先度の高い評価項目として挙げられます。一方で、頭部MRIについては、今回のエビデンスからは全例に対するルーチン実施を推奨する根拠はなく、臨床的な適応がある場合に限って検討すべきとされています。

出生前診断の場面では、いずれの核型でも報告例の大半が出生後に診断されており、出生前に性染色体異数体そのものが疑われるケースは少数派でした。現在の出生前スクリーニングは主に21トリソミーなどの常染色体異数体を対象としており、特異的な超音波所見がない限り、テトラソミーやペンタソミーは見過ごされやすい可能性があります。中隔欠損などの心疾患や一部の骨格系の異常は、詳しい胎児超音波検査や胎児心エコーで出生前に検出できる可能性があるため、臨床現場では、こうした所見が見つかった際に性染色体異数体も鑑別に含める視点が有用と考えられます。

研究の強みと限界

この研究の強みは、ICD-10に基づく統一的な分類を用いて、複数の核型にまたがる先天奇形を体系的に整理した点にあります。数十年分、複数の医療制度・研究デザインにまたがる断片的な文献を1つの枠組みに統合したことで、個々の症例報告だけでは見えにくかった臓器別のパターンが浮かび上がりました。

一方で、いくつかの限界も明記されています。第一に、組み入れ基準として先天奇形が1つ以上報告されていることを条件としたため、奇形を持たない個人は解析から除外されており、真の有病率や表現型の全体像を推定することはできません。第二に、対象文献の大半は症例報告や小規模な症例集積であり、標準化された表現型評価がほとんど行われていないため、より複雑な表現型を持つ個人が過大に代表されている可能性があります。第三に、診断や検査の方法が研究間で大きく異なり、48,XXYYの中枢神経系所見の多くが1件のMRI研究に由来するなど、系統的な画像検査を行った研究ほど所見が拾われやすいという検出バイアスの影響が考えられます。第四に、デンマークや英国の人口ベースの研究では、性染色体トリソミーを持つ個人のうち実際に臨床診断に至るのは一部にとどまることが示されており、テトラソミー・ペンタソミーについても、今回のレビューが対象とした文献は実際に存在する症例のごく一部を反映しているにすぎない可能性があります。

おわりに

今回のシステマティックレビューは、性染色体テトラソミー・ペンタソミーにおける先天奇形について、ICD-10に基づく臓器別の分類を用いて整理した初めての体系的な統合です。骨格系の異常が最も多く報告され、生殖器と心疾患の奇形がこれに続くという多臓器にまたがる分布が示され、X染色体の本数が増えるほど平均奇形数も段階的に増える傾向が観察されました。この傾向は遺伝子量効果の仮説と矛盾しないものの、症例報告中心の限られたエビデンスに基づく仮説生成的な知見であり、今後の遺伝型・表現型相関研究による検証が必要とされています。人口ベースで標準化された表現型評価を伴う研究の蓄積が、これらのまれな核型における真の有病率と表現型の全体像を明らかにするうえで、今後の課題として位置づけられています。

参考文献

1. Colding A, Traberg J, Dorf ILH, Skakkebæk A. Spectrum of Congenital Malformations in Sex Chromosome Tetrasomies and Pentasomies: A Systematic Review. Andrology 2026;0:1-21. doi:10.1111/andr.70331.

先天異常は乳児の罹患や死亡の主要な原因の一つであり、家族や医療体制に長期的な負担をもたらします。不妊治療、とりわけ体外受精(IVF)や顕微授精(ICSI)を受けた妊娠では、先天異常のリスクがやや高いことが複数の研究で報告されてきました。

しかし、その多くは不妊治療を受けた女性の出生と、不妊のない女性の出生を比較したものであり、不妊そのものが持つ影響(交絡)を十分に取り除けていない可能性が指摘されています。また、不妊治療は多胎妊娠の確率を大きく高めることも知られており、多胎は単胎に比べて先天異常のリスクが高いことが分かっています。そのため、不妊治療と先天異常の関連が治療そのものによるものか、それとも多胎という結果を介した間接的なものかは、これまで十分に切り分けられてきませんでした。

この問いに答えるため、カナダ・オンタリオ州の医療行政データを用いた大規模な集団ベースコホート研究がHuman Reproduction誌(2026年)に掲載されました(doi:10.1093/humrep/deag124)。不妊治療を受けなかった不妊女性の出生を対照群とし、「媒介分析」という統計手法を用いて、多胎が先天異常リスクの上昇をどの程度説明するのかを定量的に検証しています。

方法──27万件の出生を、媒介分析で解析した

対象は2006年から2021年にオンタリオ州で妊娠22週以降に出生した27万4893件。母親は15〜50歳で、妊娠前2年以内に不妊の受診歴があった女性です。曝露群は、①不妊治療を受けなかった不妊、②排卵誘発またはIUI(子宮内人工授精)、③IVFまたはICSI、の3群に分類されました。先天異常は生後1年以内のICD-10診断コードに基づき、米国疾病予防管理センター(CDC)が1967年に確立したサーベイランス手法(MACDPアルゴリズム)を用いて分類されています。

解析には修正ポワソン回帰モデルが用いられ、母体年齢、所得五分位、糖尿病や慢性高血圧などの既往、喫煙・飲酒・薬物使用、居住地域、肥満、出生年で調整した相対リスク(aRR)が算出されました。統計的に有意なリスク上昇がみられた項目については、因果媒介分析によって総効果を「直接効果」と「多胎を介した間接効果」に分解し、多胎が説明する割合(媒介割合)が推定されています。加えて、未測定の交絡因子がどの程度強ければ結果を説明し得るかを示すE-valueによる感度分析も行われました。

IVF/ICSI後の先天異常は28%増、排卵誘発後は11%増

27万4893件のうち、22万9932件(83.6%)が不妊治療を受けなかった不妊女性の出生、2万525件(7.5%)が排卵誘発/IUI後、2万4536件(8.9%)がIVF/ICSI後の出生でした。多胎率はそれぞれ2.3%、7.2%、13.3%と、治療の強度が上がるにつれて明確に上昇しています。

先天異常の発生率は、不妊治療を受けなかった群で5.9%、排卵誘発/IUI後で6.7%、IVF/ICSI後で7.6%でした。不妊治療を受けなかった不妊女性の出生を基準とすると、何らかの先天異常の調整相対リスク(aRR)は排卵誘発/IUI後で1.11(95% CI 1.05〜1.17、約11%の上昇)、IVF/ICSI後で1.28(95% CI 1.22〜1.34、約28%の上昇)でした。

肺動脈狭窄・尿道下裂──臓器別に見えた差

臓器系統別では、IVF/ICSI後に心血管系(aRR 1.31、95% CI 1.17〜1.45)、中枢神経系(aRR 1.67、95% CI 1.35〜2.08)、消化器系(aRR 1.14、95% CI 1.03〜1.26)、生殖器系(aRR 1.46、95% CI 1.26〜1.69)、筋骨格系(aRR 1.44、95% CI 1.27〜1.63)、腫瘍性病変(aRR 1.71、95% CI 1.35〜2.16)、呼吸器系(aRR 1.72、95% CI 1.21〜2.46)で有意なリスク上昇が確認されました。排卵誘発/IUI後は中枢神経系(aRR 1.39、95% CI 1.07〜1.80)と呼吸器系(aRR 1.53、95% CI 1.07〜2.17)でリスク上昇がみられています。

個別の異常では、心房中隔欠損(排卵誘発/IUI後aRR 1.24、IVF/ICSI後aRR 1.32)、肺動脈狭窄(排卵誘発/IUI後aRR 1.56、IVF/ICSI後aRR 1.57)、ファロー四徴症(IVF/ICSI後aRR 1.67)、特定不能の尿道下裂(排卵誘発/IUI後aRR 1.51、IVF/ICSI後aRR 1.99、およそ2倍)、血管腫(IVF/ICSI後aRR 2.22)、斜頭症(IVF/ICSI後aRR 1.81)、毛巣嚢胞(IVF/ICSI後aRR 1.35)などでリスク上昇が確認されました。

多胎が説明できるのは、リスク上昇のうちせいぜい2〜4割

因果媒介分析の結果、多胎が説明する割合(媒介割合)は異常の種類によって大きく異なりました。最も媒介割合が高かったのは肺動脈狭窄で、排卵誘発/IUI後33.9%、IVF/ICSI後44.4%が多胎によって説明されています。次いで中枢神経系異常(排卵誘発/IUI後30.2%、IVF/ICSI後32.2%)、心房中隔欠損(排卵誘発/IUI後27.1%、IVF/ICSI後25.1%)の順でした。何らかの先天異常全体でみると、媒介割合は排卵誘発/IUI後26.3%、IVF/ICSI後19.7%にとどまり、超過リスクの残り7〜8割は多胎とは独立に存在することになります。

以前に行われた別のコホート研究(不妊のない女性を対照群とした研究)では、何らかの先天異常の47.5%、心臓の異常の63.2%、非心臓系異常の36.2%、ファロー四徴症の42.7%、尿道下裂の50.2%が多胎によって説明されると報告されていました。今回の結果はこれより明らかに低く、対照群の設定の違いが影響していると考えられます。不妊治療を受けなかった不妊女性を対照群とすることで不妊そのものによる交絡が減り、多胎が担う役割をより特異的に推定できた可能性があります。

E-valueによる感度分析では、最も小さい値が何らかの先天異常(排卵誘発/IUI後1.46、IVF/ICSI後1.74)で示され、比較的小さな未測定交絡でも関連が説明されうることが示唆されました。一方、E-valueが4.0に近い関連もあり、これらはかなり強い未測定交絡がなければ説明できないと考えられています。

尿道下裂は「多胎」ではなく、親由来の要因を映すかもしれない

特定不能の尿道下裂のリスク上昇は、多胎によってほとんど説明されませんでした(媒介割合は排卵誘発/IUI後10.2%、IVF/ICSI後18.8%)。これは、尿道下裂を多胎という産科的な経路よりも、男性因子不妊など親由来の要因と結びつける仮説と一致します。尿道下裂は、アンドロゲン産生に関わる遺伝的な変化やY染色体の微小欠失といった、父親側の因子を反映する可能性が指摘されており、北欧の大規模コホート研究でも、男性因子不妊に対するICSI後に尿道下裂リスクの上昇が報告されています。

さらに、関連する研究グループによる別の解析では、子宮内膜症を持つ女性の出生でも尿道下裂を含む先天異常のリスク上昇(aRR 1.47、95% CI 1.04〜2.09)が報告されており、不妊治療そのものよりも背景にある不妊の原因が関与している可能性が示唆されています。

臨床現場での説明にどう活かすか

日本では、生殖補助医療の実施件数が世界的にも高い水準にあり、単一胚移植の普及によって多胎率は大きく低下してきました。今回の結果は、多胎対策を進めても先天異常リスクの上昇を完全には解消できないことを示しています。臨床現場で不妊治療を検討するカップルに説明を行う際には、多胎そのものだけでなく、不妊治療あるいは背景にある不妊の原因自体が先天異常リスクにわずかに関与しうるという情報を、過度に不安を煽らない形で共有することが求められます。

何らかの先天異常のaRRは1.11〜1.28程度であり、多くの場合、絶対リスクの上昇は数パーセントの範囲にとどまります。これは「治療を受ければ異常が起こる」という運命論的な話ではなく、確率のわずかな変化として理解される必要があります。

研究の強みと限界

この研究の強みは、27万件を超える大規模な集団ベースコホートであること、公的資金による不妊治療を提供するオンタリオ州の多様な集団を対象としていること、出生の99%を捕捉するデータベースと連結していること、そして不妊治療を受けなかった不妊女性を対照群とすることで交絡の制御を工夫した点にあります。

一方で限界もあります。行政データに基づく診断のため、受診歴があっても確定診断に至っていない場合など、不妊の分類に誤分類が生じる可能性があります。新鮮胚移植か凍結胚移植か、卵割期か胚盤胞期での移植か、アシステッドハッチングや着床前遺伝学的検査の有無といった治療の詳細情報は含まれていません。オンタリオ州は公的医療制度下にあるため、医療アクセスや資金モデルが異なる他地域への一般化には注意が必要です。また、ICSI後の特定の異常については症例数が少なく統計的検出力が限られたため、IVFと統合して解析されています。人種・民族などの未測定交絡因子が残る可能性も指摘されています。

おわりに

今回の集団ベースコホート研究は、不妊治療後にみられる先天異常リスクのわずかな上昇が、多胎によって部分的に説明されるものの、その大部分は多胎とは独立に存在することを示しました。多胎妊娠を減らす取り組みは超過リスクの一部を軽減しうると考えられる一方で、子宮内膜症や男性因子不妊といった個々の不妊診断や、胚移植の方法など治療関連要因が先天異常リスクにどう関与するかを解き明かすことが、今後の課題として残されています。

参考文献

1. Milne BM, Velez MP, Shellenberger J, Brogly SB. 『Increased risk of congenital anomalies after fertility treatment is partially mediated by multiple birth: a population-based cohort study』Human Reproduction 2026;00(00):1-15. doi:10.1093/humrep/deag124

日本で不妊治療の公的医療保険が適用されたのは2022年4月のことです。体外受精や顕微授精にかかる費用負担が大きく軽減され、治療を受ける患者数は保険適用後に急増しました。一方で、この保険制度には年齢や胚移植回数に応じた上限が設けられており、女性の年齢が43歳未満であること、また39歳以下は最大6回、40〜42歳は最大3回までしか胚移植に保険が使えないという制約があります。

日本産科婦人科学会は2008年、多胎妊娠を減らす目的で、移植する胚を原則1個とする単一胚移植(SET)の指針を示し、これによって体外受精由来の多胎妊娠は大きく減少してきました。しかし、保険適用によって胚移植の回数が実質的に制限されたことで、患者や医師が「限られた回数の中で妊娠の可能性を最大化したい」と考え、複数個の胚を同時に移植する「複数胚移植(MBT)」を選びやすくなったのではないか、という懸念が生じています。

こうした背景のもと、Reproductive Medicine and Biology誌(2026年)に、大阪の生殖医療クリニック1施設における2020年1月から2025年2月までの胚盤胞移植7,090周期を対象とした後方視的研究が掲載されました。保険適用の前後で、複数胚移植と多胎妊娠の発生率がどのように変化したのかを、大規模な実臨床データで検証した内容です(doi:10.1002/rmb2.70078)。

方法──保険適用の前後、7,090周期の胚盤胞移植を比較した

対象は、大阪府内の体外受精専門クリニックで2020年1月から2025年2月にかけて実施された胚盤胞移植の周期です。保険適用前(2020年1月〜2022年3月、2,764周期)と、保険適用下(2022年4月〜2025年2月、4,326周期)に分けて比較されました。分割期・2段階移植の周期は解析対象から除外され、胚盤胞移植のみが対象とされています。多胎妊娠は、経腟超音波検査で胎嚢が2つ以上確認された場合と定義されました。

単一胚移植を第一選択とする臨床方針は、保険適用の前後で変更されていません。患者年齢や男性パートナーの年齢、妊娠・流産・出産歴、胚移植回数、卵管因子、甲状腺機能異常、胚の質などを調整したうえで、複数胚移植の選択や多胎妊娠の発生に関わる要因が、一般化推定方程式(GEE)モデルを用いて解析されました。

複数胚移植は5.8%から20.1%へ、多胎妊娠は3.7倍に

保険適用下では、患者・パートナーともに年齢が有意に若く、良好胚盤胞の移植割合も高いという特徴が見られました。一方で、複数胚移植の割合は保険適用前の5.8%から、保険適用下では20.1%へと、およそ3.5倍に上昇しました。これに伴い、多胎妊娠の割合も0.7%から2.6%へと、およそ3.7倍に増加しています。臨床妊娠率も41.9%から46.4%へと上昇しており、保険適用が妊娠成績の向上と同時に多胎リスクの上昇を伴っていたことになります。

年齢や胚移植回数、胚の質など多数の背景因子を調整した多変量解析でも、保険適用は複数胚移植の選択と強く関連しており、調整オッズ比は6.59(95%信頼区間5.19〜8.36)でした。つまり、他の条件が同じであれば、保険適用下では複数胚移植が選ばれる可能性がおよそ6.6倍高かったことになります。さらに、複数胚移植そのものが多胎妊娠の最も強いリスク因子であり、調整オッズ比は61.2(95%信頼区間33.8〜110.8)に達しました。保険適用による多胎妊娠の増加は、統計モデル上、複数胚移植という臨床上の選択を介して生じていたと考えられます。

年齢が上がるほど、保険は複数胚移植を後押しした

年齢層別の解析では、35歳未満では複数胚移植の割合が保険適用前の5.5%から適用下で12.0%(調整オッズ比3.39、95%信頼区間2.15〜5.35)に、35〜39歳では5.5%から19.1%(同5.16、95%信頼区間3.54〜7.51)に、40〜43歳では7.0%から35.0%(同10.4、95%信頼区間6.85〜15.9)へと上昇しました。年齢層と保険適用の間には有意な交互作用が認められ(p<0.001)、年齢が高い患者ほど、保険適用による複数胚移植への傾きが大きかったことが示されています。

「あと1回」が近づくほど、複数胚移植は増えていた

保険適用下でこれまでに受けた胚移植の回数別に見ると、40歳未満では、最初の保険適用周期での複数胚移植は4.4%だったのに対し、保険で認められた最後の周期(6回目)では74.6%まで上昇していました。多胎妊娠の割合も、最初の周期の1.1%から最後の周期では11.1%に増加しています。40〜42歳の群でも同様の傾向が見られ、最初の周期で15.0%だった複数胚移植は、保険で認められた最後の周期(3回目)には72.6%に達し、多胎妊娠も0.5%から6.2%に増加しました。いずれの傾向も統計学的に有意でした(p<0.001)。残りの保険適用回数が少なくなるにつれて、複数胚移植を選ぶ傾向が強まっていたことがうかがえます。

日本の生殖医療現場にとっての意味

日本では、全国規模のART登録データにおいて、複数胚移植の割合は2021年の15.4%から2022年には15.0%とほぼ横ばいであったと報告されています。この論文の結果と一見異なりますが、全国データでは保険適用開始からわずか9か月間の観察にとどまり、保険で認められた移植回数の上限に達した患者がまだ少なかった可能性が指摘されています。一方で、日本のART登録では2023年に多胎妊娠数が過去最多を記録したとの報告もあり、保険適用の影響が時間差で表れている可能性が議論されています。

諸外国の経験も参考になります。スウェーデンでは移植胚数を制限する指針の導入により多胎出生率が大きく低下し、妊娠率は維持されたと報告されています。ベルギーでも、単一胚移植を条件とした保険償還制度への転換によって、多胎妊娠率が妊娠率を犠牲にすることなく低下しました。これらの例は、保険制度の設計自体が胚移植の選択に強い影響を与えうることを示しています。日本の現場では、年齢や周期数に基づく保険の制約が、結果として複数胚移植を選びやすくする方向に働いている可能性があり、医師が患者に説明する際には、残りの保険適用回数を意識した判断が多胎リスクの過小評価につながらないよう、注意が必要とされています。

研究の強みと限界

本研究の強みは、単一施設ながら7,090周期という規模の大きさと、保険適用前後で一貫した臨床方針のもとに比較を行った点にあります。分割期胚や2段階移植を除外し、胚盤胞移植に対象を絞ったことで、複数胚移植の変化をより明確に捉えられた可能性があります。

一方で限界もあります。後方視的な単一施設の研究であるため、他施設への一般化には注意が必要です。また、多胎妊娠の増加が確認された一方で、出生児の長期的な周産期・新生児予後までは追跡されていません。全国規模のデータによる検証と、前向きの多施設研究が今後の課題として挙げられています。

おわりに

今回の研究は、不妊治療への公的医療保険の適用が、経済的負担を軽減する一方で、複数胚移植と多胎妊娠の増加とも関連していたことを、実臨床データで示すものです。特に、年齢が高い患者や、保険で認められた移植回数の上限に近づいた患者ほど、その傾向が強く現れていました。多胎妊娠は母児双方にとって周産期合併症のリスクが高いことが知られており、保険適用の枠組みや患者への説明のあり方を、単一胚移植による健やかな出産という目標に沿ってどう調整していくかが、今後の検討課題として示されています。

参考文献

1. Fukuda A, Matsumoto H, Tsuji I, Fujioka S, Morimoto Y. Positive and Negative Aspects of Public Insurance Coverage on ART With Respect to Multiple Gestation in Japan. Reprod Med Biol 2026;25:e70078. doi:10.1002/rmb2.70078.

2. Ito A, Jwa SC, Kuwahara A, et al. Impact of Health Insurance Coverage for Assisted Reproductive Technology on Multiple Embryo Transfers and Multiple Pregnancies in Japan. J Obstet Gynaecol Res 2025;51(5):e16304. doi:10.1111/jog.16304.

生殖補助医療(ART)の利用は、晩婚化や不妊率の上昇を背景に世界的に増加を続けています。なかでも、体外受精(cIVF、精子と卵子をシャーレの中で自然に受精させる方法)と、顕微授精(ICSI、1個の精子を卵子に直接注入する方法)は、臨床現場で広く用いられている二つの受精方法です。ICSIは受精のタイミングを制御しやすく、受精率も高いことから、精子の質に問題がある場合や男性不妊の症例で選ばれることが多くなっています。

その一方で、ICSIは精子の自然選択の過程を経ずに受精させる手法であるため、胚の発育や生まれてくる子どもの健康に固有の影響を及ぼす可能性が指摘されてきました。ART児の長期的な健康・発達を評価するには、長期の追跡調査、適切な比較対象群の設定、交絡因子の調整、そしてART技術自体の継続的な変化への対応など、いくつもの方法論的な課題が伴います。

こうした課題を乗り越える手段として注目されているのが、大規模かつ集団ベースのコホートを対象にしたリアルワールドデータの解析です。Reproductive BioMedicine Online誌(2026年)に、cIVFとICSIで生まれた子どもの長期的な健康・発達成績を、先天異常から知能指数(IQ)まで幅広く比較した大規模メタ解析が掲載されました(doi:10.1016/j.rbmo.2026.105837)。

方法──24,707件から94研究をどう絞り込んだか

研究チームは、PubMed、Embase、Cochrane Libraryを対象に、発行年や言語の制限なく体系的な文献検索を実施しました。対象としたアウトカムは、先天異常、思春期の発達異常、肥満、高血圧、喘息、糖尿病、脳性麻痺、自閉症スペクトラム障害、注意欠如・多動症(ADHD)、がん、そして知能指数(IQ)の平均値です。

検索でヒットした24,707件の文献から、まず表題と抄録の段階で23,904件が除外され、残る803件が全文精読の対象となりました。最終的に94研究が採用基準を満たし、コホートの重複を整理したうえで78研究がデータ抽出の対象となりました。傾向スコアマッチングなど、解析的に再重み付けされた集団を扱った研究は、もとのコホートにおける発生頻度を正しく反映しないと判断され、除外されています。

胚盤胞へ到達した胚のうち、遺伝子検査(着床前胚染色体異数性検査など)の対象となったデータではなく、実際に出生した子どもを対象に、単群解析(cIVF群・ICSI群それぞれの発生割合)と二群比較(cIVF対ICSI、自然妊娠対ICSI)の両方が行われました。研究の質は、単群解析には改変版Newcastle-Ottawa Scale、二群比較にはROBINS-Iツールが用いられています。

染色体異常の頻度は、顕微授精群でおよそ15倍

先天異常全体の発生頻度は、cIVF群・ICSI群ともに低く保たれていました。最も頻度が高かったのは循環器系(心臓や血管)の異常で、cIVF群0.88%、ICSI群0.91%とほぼ同水準でした。9つのカテゴリーのうち、大半の項目でcIVF群とICSI群のあいだに有意差は認められませんでした。

唯一、明確な差が見られたのが染色体異常です。単群解析では、cIVF群0.06%に対しICSI群0.91%と、およそ15倍の開きがあり、統計学的にも有意でした(P=0.0064)。二群比較でも同様の傾向が確認され(相対危険度0.83、95%信頼区間0.70〜0.97、cIVFをICSIと比較した場合)、この差は一貫していました。研究チームは、ICSIが卵子を直接操作する侵襲的な手技であることや、不妊の背景にある要因そのものが染色体の分配に影響している可能性を指摘しています。

自然妊娠とICSIとの比較では、口唇口蓋裂(相対危険度0.76、95%信頼区間0.68〜0.86)、循環器系(0.66、0.56〜0.77)、消化器系(0.58、0.52〜0.64)、泌尿生殖器系(0.54、0.37〜0.78)の異常について、自然妊娠のほうがリスクが低いという結果でした。いずれも絶対的な発生頻度は1%未満にとどまっており、頻度としてはまれな出来事であることには変わりありません。

脳性麻痺・自閉症・がん・IQ──多くの項目で差はなかった

脳性麻痺については、単群解析ではcIVF群1.09%、ICSI群0.24%で、両者の差は統計学的に有意ではありませんでした。一方、同じ研究群を二群比較で解析すると、cIVF群のほうがICSI群より脳性麻痺のリスクが高く(相対危険度1.55、95%信頼区間1.21〜1.98)、逆に自然妊娠群はICSI群よりリスクが低いという結果になりました(相対危険度0.65、95%信頼区間0.49〜0.85)。単群解析と二群比較で結論の向きが異なっており、この点は解釈に注意が必要とされています。

自閉症スペクトラム障害は、cIVF群0.77%、ICSI群0.89%で有意差はなく、自然妊娠群との比較でも差は見られませんでした。がんについても、cIVF群0.22%、ICSI群0.23%とほぼ同水準です。知能指数の平均値は、cIVF群104.01、ICSI群106.12で、いずれも標準的な平均値(100)を上回っており、両群間に有意差はありませんでした。喘息、糖尿病についても、cIVF群とICSI群のあいだに差は認められませんでした。

なお、思春期の発達異常、肥満、高血圧、ADHDについては、対象となった研究の数がごく限られており、確定的な結論を導くには至っていません。参考値として、肥満の頻度はcIVF群1.64%、ICSI群1.99%、自然妊娠群0.94%と報告されています。

日本の生殖医療現場にとっての意味

日本では、ART児の健康・発達に関する不安を訴える患者や家族への説明の場面が、生殖医療クリニックの日常的な業務の一部となっています。今回の結果は、cIVFとICSIのいずれで生まれた子どもも、長期的な健康・発達の多くの側面において自然妊娠児と大きな差がないことを裏づけるものであり、患者への説明や不安の軽減に活用できる材料といえます。

一方で、染色体異常のリスクがICSI群で一貫して高いという結果は見過ごせません。とくに高齢の患者や精子の質に問題がある場合など、リスク因子を伴う患者に対しては、ICSI実施前の核型検査(染色体を調べる検査)について説明する意義が、あらためて浮かび上がります。ICSIは男性不妊以外の適応にも広がりつつありますが、今回の知見は、適応を選んで用いるべき技術であるという立場を支持する内容になっています。

研究の強みと限界

本研究の強みは、94研究という規模の大きさに加え、先天異常から思春期の発達異常、がん、IQまで幅広いアウトカムを網羅的に扱った点、そしてcIVF対ICSI、自然妊娠対ICSIという二つの比較軸を用いて解釈の頑健性を高めた点にあります。

一方で限界もあります。第一に、cIVF群とICSI群を比較したデータの多くは非ランダム化研究に由来しており、交絡因子を十分に調整することが難しい点です。第二に、主要な比較の多くが単群データに基づいており、脳性麻痺のように単群解析と二群比較で結果の向きが異なる項目があった点です。第三に、肥満や高血圧、ADHDなど、対象研究数が少ないアウトカムでは解析の精度に限界があります。第四に、未報告のアウトカムを「データなし」として扱ったため、実際にはイベントが発生しなかった集団が過小評価されている可能性も残ります。さらに、移植胚数や多胎妊娠の有無、新鮮胚か凍結胚かといった、結果に影響しうる臨床的因子は今回の解析に含まれていません。

おわりに

今回のメタ解析は、cIVFとICSIで生まれた子どもの長期的な健康・発達成績について、これまでで最大規模のリアルワールドデータを提供するものです。多くのアウトカムでcIVF群とICSI群、そして自然妊娠群のあいだに大きな差はみられませんでしたが、染色体異常の頻度はICSI群で明らかに高く、口唇口蓋裂や循環器系・消化器系・泌尿生殖器系の異常、脳性麻痺についても自然妊娠群との間に差がある項目が確認されました。いずれの絶対的な発生頻度も1%に満たない水準にとどまっており、研究チームは、これらの知見が受精方法を選ぶ際のカウンセリングや、出生後のフォローアップ体制の検討に役立つとしています。今後は、体外受精クリニックのデータと小児期・成人期の医療記録を統合し、ART関連の長期的な健康リスクとその背景要因をより精緻に評価していく研究が求められています。

参考文献

1. Le TPA, Loh EW, Lai TJ, Tam KW. Health and development of children conceived using assisted reproductive technology: a meta-analysis of real-world data. Reprod Biomed Online 2026;53(4):105837. doi:10.1016/j.rbmo.2026.105837.

1978年に世界初の体外受精児が誕生してから、生殖補助医療(ART)は急速に普及し、これまでに世界で1,300万人を超える子どもがARTによって生まれてきました。体外受精(IVF)は現在、ART周期全体のおよそ3分の1を占め、顕微授精(ICSI)は男性不妊の診断の有無にかかわらず最も広く用いられる方法となっています。妊娠率・生児出生率は技術の進歩とともに向上してきた一方で、ARTが胎盤や胎児の発育、さらには出生後の長期的な健康にまで影響を及ぼしうることも、これまでに数多く報告されてきました。

こうした影響の背景にあるとされるのが、受精直後から着床までの数日間に生じる「エピジェネティックな再プログラミング」という現象です。受精卵は、この発生初期の段階でDNAメチル化やヒストン修飾を大規模に消去・再構築しますが、この繊細な時期は、採卵刺激、体外培養、凍結保存といったART特有の操作が集中して行われる時期とちょうど重なります。培養環境や受精方法の違いがこの再プログラミングにどう影響し、それが出生後の健康にどうつながるのかについて、これまでの知見を整理した総説が、Biology of Reproduction誌(2026年)に発表されました。

米国の大学研究グループによるこの総説は、マウスモデルで得られた分子レベルの知見と、ヒトの疫学データとを対比させながら、ART出生児の健康を左右する3つの主要な要因──エピジェネティクスの乱れ、培養環境、そして性差──を軸に整理している点に特徴があります。

受精後まもない時期が、生涯の「設計図」を書き換える窓になる

受精卵は、着床前のわずか数日間に、ゲノム全体のDNAメチル化を大きく消去し、その後の発生に応じて再構築するという、生涯で最も大規模なエピジェネティックな変化を経験します。この過程で、精子・卵子に由来する特定の遺伝子群(インプリンティング遺伝子)だけは例外的にメチル化のパターンを維持し続けますが、このパターンが乱れると、先天的な発達障害や、胎盤・胎児の成長異常につながることが知られています。

ART操作は、まさにこの再プログラミングの真っ只中で行われます。培養液の組成、培養期間、そして酸素濃度は、いずれも胚の代謝や、DNA・ヒストンを修飾する酵素の働きに影響を与える要因です。培養液は1978年当時の単純な塩溶液から、卵管や子宮の環境を模した連続培養液、そして現在主流となっている単一培養液へと進化してきましたが、依然として子宮内の動的な環境を完全には再現できていません。培養期間についても、初期のART では卵割期での胚移植が主流でしたが、培養技術の向上とともに胚盤胞まで培養する方法が広がり、着床率の向上に寄与した一方で、胎盤発育やインプリンティングへの影響、出生体重の違いを指摘する報告も出てきています。

酸素濃度については、卵管内が5〜7%程度、子宮内は2%程度とされる一方、従来の多くの施設では大気中と同じ約20%の酸素濃度で培養が行われてきました。高濃度の酸素は、ミトコンドリアや酵素由来の活性酸素種(ROS)の産生を増やし、酸化ストレスを介してDNA・ヒストン修飾酵素の働きを乱すとされています。近年は5%程度の低酸素培養が広く採用されるようになり、胚盤胞形成率や妊娠率の改善が報告されていますが、子宮内実測値に近い2%とはなお差があり、さらなる最適化の余地が指摘されています。

培養条件ひとつで、胎盤の発育は変わる

胎盤は、栄養と酸素を胎児に届け、老廃物を除去し、母体の免疫寛容を調整する重要な器官です。マウスのARTモデルでは、出生時点で胎盤重量が増加する一方、胎児体重は減少するという「胎盤の非効率」を示す所見が繰り返し報告されています。ヒトでも、ART妊娠では癒着胎盤、前置胎盤、異常な絨毛侵入、血管新生の異常、そして子癇前症のリスク増加といった胎盤関連の合併症が指摘されています。これらの異常は、栄養・酸素交換の効率を下げ、結果として胎児の発育に影響しうると考えられています。

マウスの研究では、DNAメチル化の異常に加えて、H3K27me3やH3K4me3といったヒストン修飾の乱れが、栄養膜細胞の分化や胎盤の遺伝子発現に影響していることも示されています。ART操作の積み重ね(過排卵刺激、体外培養、胚移植など)が多いほど、胎盤への影響が大きくなる傾向も報告されており、ART全体を通じた累積的な影響という視点の重要性がうかがえます。

インプリンティング疾患のリスクは「まれだが、無視できない」

ARTとエピジェネティクスの関わりが最初に注目されたきっかけの一つが、インプリンティング疾患の増加でした。初期の研究では、IVFで生まれた子どもは、自然妊娠に比べてベックウィズ・ヴィーデマン症候群(BWS)のリスクが最大で約10倍高いと報告されています。シルバー・ラッセル症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群(PWS)についても、ART妊娠でやや高い頻度が報告されてきました。

スウェーデンの集団ベースの登録データを用いた最近の解析では、ICSIと凍結胚移植を組み合わせた場合に、両親側の不妊の背景因子とは独立して、BWS・PWS・シルバー・ラッセル症候群のリスクがわずかに、しかし統計学的に有意に高まることが示されています。ただし、これらの疾患は依然としてまれであり、絶対的なリスクは低い水準にとどまります。この総説は、こうした知見を、ART手技の違いに応じたリスク層別化を検討するための材料と位置づけています。

早産・低出生体重・先天異常──受精方法によっても差がある

ARTで生まれた単胎児は、自然妊娠児に比べて早産、低出生体重、在胎週数に対して小さい(SGA)といった周産期のリスクがやや高く、特に妊娠28週未満の死産リスクの上昇も報告されています。大規模なコホート研究では、中枢神経系、眼・耳・顔・頸部、心血管系、消化管、泌尿器系、筋骨格系など複数の臓器系にわたって、先天異常のリスクがやや高いことが示されており、なかでも先天性心疾患が最も頻度の高い異常として挙げられています。

興味深いのは、この先天異常のリスクが受精方法によって異なる可能性があるという点です。オーストラリアのコホートデータでは、ICSI由来の子どもで特定の先天異常の頻度が体外受精由来よりも高いことが示され、別の研究でも、ICSI由来の乳児で泌尿生殖器系の異常がIVF由来より多いことが報告されています。ただし、ART全体を通じて、こうしたリスク上昇の背景には、ART手技そのものの影響だけでなく、両親の不妊そのものや、それに伴う遺伝的・体質的な要因が関与している可能性が指摘されており、この総説も両者の切り分けが依然として大きな課題であるとしています。マウスモデルでは、不妊の影響を排除したうえでART操作を単独で検証できるため、胎盤・先天異常・代謝異常が再現性をもって生じることが示されており、ART手技自体が発生異常に一定の役割を果たしていることを支持する材料とされています。

母体側にも増えるリスク

ART妊娠では、妊娠糖尿病、妊娠高血圧・子癇前症への進行、胎盤の異常、早産のリスクが、自然妊娠に比べて高いことが繰り返し報告されています。中国の大規模コホート研究では、ART妊娠は自然妊娠に比べて、妊娠糖尿病、子癇前症、中等度から重度の貧血、肝機能・甲状腺機能の異常、早産、前置胎盤、分娩後出血、帝王切開、死産、胎児発育異常のリスクがいずれも有意に高いことが示されています。

これらのリスクが、ART手技そのものに由来するのか、それとも背景にある不妊自体に由来するのかについては、研究間で見解が分かれています。過排卵刺激による子宮内膜への過剰なホルモン曝露や、培養条件、受精方法の違いが胎盤発育に影響する可能性が指摘される一方、母体年齢やBMI、基礎疾患といった背景因子の寄与も大きいとされ、この総説はこの点について今後もマウスモデルを用いた検証が有用になりうるとしています。

出生後にみえてくる差──神経発達、心血管、免疫、代謝

神経発達については、北欧の大規模登録データを用いた研究で、ART児と非ART児のあいだで全体的な神経発達アウトカムはおおむね同等であることが示されています。それでも、学習面の困難や運動協調の問題、自閉スペクトラム症(ASD)や注意欠如・多動症(ADHD)の診断がわずかに増える傾向は認められており、これらの差は、こうした疾患がもともと男児に多いという傾向を反映している可能性も指摘されています。

心血管系については、あるメタ解析でART児は自然妊娠児に比べて先天性心疾患のリスクがおよそ1.5倍(50%増)高いとされ、別のコホート研究でもIVF児で1.38倍のリスク上昇が報告されています。血圧については、ART児で血圧上昇や動脈硬化の指標(上腕動脈の血流依存性拡張の低下、頸動脈内膜中膜厚の増加など)を示した小規模な研究もあり、内皮機能への影響を示唆する所見として注目されています。

免疫面では、ART児でアレルギー、喘息、肺炎、反復性の呼吸器感染症といった疾患のリスクがやや高いことが報告されているほか、臍帯血の免疫細胞プロファイルの違いや、1型糖尿病・若年性特発性関節炎・自己免疫性甲状腺炎といった自己免疫疾患のリスク増加を報告する研究もあります。ただし、これらの関連は集団によってばらつきが大きく、絶対的なリスクは総じて低い水準です。

代謝面では、マウスモデルでIVF児の体重増加、血清中性脂肪・総コレステロールの上昇、空腹時血糖・インスリン値の上昇などが繰り返し報告されており、なかでも雌の個体でより顕著な代謝異常がみられる性差が指摘されています。ヒトでも、思春期のIVF児で空腹時血糖値がやや高いことや、IVFで生まれた若年成人で高カロリー負荷後のインスリン感受性が低下していることが報告されています。凍結胚移植で生まれた子どもで1型糖尿病のリスクがやや高いとするスウェーデンの登録研究もあり、これは凍結胚移植でみられやすい出生体重の増加が一部関係している可能性が示唆されています。

「性差」という、もうひとつの鍵

この総説がとりわけ強調しているのが、ARTの影響が雄(男児)と雌(女児)とで異なりうるという点です。マウスモデルでは、着床前後の発生異常が雌の胚により大きな影響を及ぼすことで、出生時の性比が偏る現象が報告されており、X染色体の不活性化に関わるインプリンティングの乱れがその一因として挙げられています。血圧や代謝の異常についても、マウスでは雌でより顕著な影響がみられる傾向が繰り返し確認されています。

生殖機能への影響についても、性差が意識されています。マウスでは、IVFによって雄の精巣発育や精子成熟が妨げられ、精子数の減少、精子形態の異常、精子DNAメチル化の持続的な変化が生じ、これらの変化が次世代の代謝・発達異常にまでつながることが示されています。雌については、IVFで生まれた個体で卵巣予備能の低下、生殖ホルモンの変化、卵巣・卵子・卵丘細胞における広範な遺伝子発現の変化が認められ、これらが実際の産仔数の減少という形で現れることも報告されています。

ヒトでのデータはまだ限られています。ICSIで生まれた約20歳の女性を対象とした研究では、卵巣予備能の指標は自然妊娠群と同程度でしたが、対象人数が少なく、ART技術自体もこの世代の受胎当時から大きく変化している点には注意が必要です。一方、中国の小児コホートを用いた最近の研究では、ART児で抗ミュラー管ホルモン(AMH)値が低い頻度がやや高いことが報告されており、これは将来的な卵巣予備能の低下を示唆する所見とされています。男性については、IVFやICSIで生まれた男性は精子濃度や総精子数は自然妊娠群と同程度である一方、精子の形態や運動性、性腺刺激ホルモンやテストステロン値には有意な差がみられたとする報告もあります。

新しい技術にも、同じ問いがついてまわる

この総説は、これまでの知見の多くが従来型のART手技を対象にしている点にも注意を促しています。ミトコンドリア病の遺伝を防ぐために開発されたミトコンドリア置換療法や、配偶子そのものを体外で作り出す試み(体外配偶子形成)など、新しい技術は卵子・胚への操作をさらに拡張するものであり、出生時に明らかな異常がないことは、成長後に現れうる分子レベル・代謝レベルの変化を否定するものではないとされています。ヒトでの長期追跡データが蓄積するまでには数十年を要するため、動物モデルを用いた多世代にわたる評価が引き続き重要な役割を果たすと位置づけられています。

日本の生殖医療現場にとっての意味

日本では、ARTの実施件数が世界でも有数の規模にのぼり、生まれてくる子どもの数も少なくありません。今回の総説が示す知見は、ART全体が危険であるということを意味するものではなく、大多数のART出生児は健常に成長しているという前提のうえで、培養条件や受精方法の選び方によって、リスクの大きさに違いが生じうることを示すものです。特に、ICSIと体外受精とでインプリンティング疾患や特定の先天異常のリスクに差がある可能性は、受精方法の選択に際して、患者への説明のあり方を考えるうえで参考になる情報といえます。

臨床現場では、酸素濃度や培養液の組成、培養期間といった培養条件が、こうした長期的な健康アウトカムに影響しうる要因として位置づけられており、生殖医療技術の設計・運用の見直しにあたって、目に見える妊娠率・出生率だけでなく、こうした長期的な視点を組み込むことの重要性が、今回の総説からも読み取れます。

研究の強みと限界

本総説の強みは、マウスなどの動物モデルで得られた機序的な知見と、ヒトの疫学データとを対比させながら、胎盤、先天異常、母体合併症、そして出生後の神経発達・心血管・免疫・代謝・生殖機能という幅広い領域を横断的に整理した点にあります。

一方で限界も少なくありません。第一に、ヒトのART出生児の多くはまだ若く、代謝疾患や生殖機能の低下など成人期以降に現れやすいアウトカムについては、追跡期間が十分ではありません。第二に、ヒトの研究の多くは、ARTそのものの影響と、背景にある両親の不妊や体質的要因とを完全には切り分けられておらず、リスクの因果関係の解釈には注意が必要です。第三に、マウスモデルで得られた知見が、ヒトでの臨床的に意味のある疾患発症にどこまで結びつくのかは、依然として不明な点が多く残されています。

おわりに

今回の総説は、ART出生児の長期的な健康が、受精直後の限られた期間に生じるエピジェネティックな再プログラミング、培養環境、そして性差という3つの要因によって形作られうることを、動物モデルとヒトのデータの両面から整理したものです。ARTはこれまでに世界で1,300万人を超える子どもの誕生を支え、その多くは健常に成長しているという事実は変わりません。そのうえで、培養条件の最適化や、受精方法に応じたリスクの理解を深めることが、今後さらに安全な生殖医療技術を確立するための土台になると位置づけられています。臨床的に意味のある差がどこまであるのかについては、今後の長期的・多世代的な追跡研究によって、さらに検証が重ねられていく必要があるとされています。

参考文献

1. Rhon-Calderon EA, Hemphill CN, Bartolomei MS. Epigenetic, Environmental, and Sex-Specific Programming of Long-Term Health in ART-Conceived Offspring. Biol Reprod 2026. doi:10.1093/biolre/ioag137.

体外受精(IVF)や顕微授精(ICSI)などの生殖補助医療(ART)によって生まれる子どもは、世界で累計1,000万人を超えるとされています。ART技術が広く普及する一方で、その子どもたちの長期的な心血管・代謝の健康については、これまで一貫した結論が得られていませんでした。

背景にあるのは「DOHaD仮説(Developmental Origins of Health and Disease)」と呼ばれる考え方です。受精や胚培養が行われる時期は、遺伝子の働き方を決める「エピジェネティック」な調節が大きく変化する時期でもあり、この時期への介入が将来の心血管・代謝の状態に影響しうると考えられてきました。動物実験では、培養液の組成や排卵誘発、胚操作が子の心血管・代謝の表現型を変化させることが報告されています。

これらの関連を解釈するうえで難しいのは、ART自体の影響と、不妊症という背景因子そのものの影響を切り分けにくいという点です。不妊のカップルは、出産年齢が高い、代謝症候群の頻度が高いなど、妊孕性のあるカップルとは異なる特徴を持つことが知られており、これが子どもの健康に独立して影響している可能性があります。

こうした課題に取り組んだシステマティックレビューが、Fertility and Sterility誌(2026年)に掲載されました。PRISMAガイドラインに準拠し、PROSPEROに事前登録(登録番号CRD420251145460)されたこの研究は、PubMedとEmbaseで2026年4月30日までに発表された文献を検索し、2,073件の候補から55件の研究を選び出して、胎児期から成人期までの心血管・代謝アウトカムを、発育段階別・ART手法別に整理しました(doi:10.1016/j.fertnstert.2026.06.031)。

方法──胎児期から成人期まで、55件の研究を6つの観点で横断的に解析した

対象となったのは、ヒトを対象としたコホート研究、症例対照研究、横断研究のうち、ART児の心血管または代謝アウトカムを、ART以外で生まれた子どもや一般集団の基準値と比較しているものです。出生時のデータ(出生体重や在胎週数など)のみを扱った研究や、比較対照群を持たない研究は除外されました。

研究の質はNewcastle-Ottawa Scale(NOS)で評価され、58件の評価のうち78%が「良好」と判定されており、全体として質の高い研究が集められています。研究間で対象年齢やART手法、アウトカムの定義が大きく異なっていたため、メタ解析ではなく、発育段階(胎児期・新生児期・幼児期/学童期/思春期/若年成人期・成人期)とART手法(体外受精と顕微授精の比較/新鮮胚移植と凍結融解胚移植の比較/着床前遺伝学的検査(PGT)/卵巣刺激/両親の不妊そのものの影響)ごとに、結果が定性的に統合されました。

胎児期から思春期にかけて、心臓はわずかに「リモデリング」していた

胎児期から思春期までの研究では、ART児に心臓の形態や機能のわずかな変化が繰り返し報告されています。妊娠28〜34週頃の胎児心エコーでは、ART由来の胎児で左心室がより大きく球状になる、心筋壁が厚くなる、収縮機能がやや低下するといった所見が複数の研究で確認されました。ただし、このうちの一部の研究では、生後0〜2か月・6か月の時点で差が消失しており、出生後に自然に修正される変化である可能性も示されています。

一方、3〜4歳時点まで追跡した研究では、心房の拡大や心室の球状化、収縮・拡張機能の低下、血圧の上昇、頸動脈壁の肥厚が持続していたとする報告もあり、変化の持続性については研究間で一致していません。

学童期(6〜10歳前後)になると、血圧に関する報告が増えます。ある研究では、ART児382人と対照382人を比較し、収縮期血圧が105.5±6.9 vs 103.5±8.4 mmHg、拡張期血圧が67.2±5.6 vs 62.2±6.3 mmHg(いずれもp<0.001)と、ART児で有意に高い値が示されました。頸動脈内膜中膜複合体厚(cIMT、動脈硬化の早期指標)も、0.54±0.05 vs 0.41±0.05 mm(p<0.001)とART児で厚くなっていました。ただし別の研究では逆に血圧がやや低い、あるいは差がないとする結果も報告されており、一貫した傾向とまでは言えません。

代謝面では、空腹時血糖やインスリン値、インスリン抵抗性の指標(HOMA-IR)がART児でわずかに高いとする報告がある一方、いずれの値も正常な生理的範囲にとどまっていた点は共通しています。思春期(11〜16歳前後)でも、血流依存性血管拡張反応(FMD、血管内皮機能の指標)の低下や脈波伝播速度(動脈硬化の指標)の上昇、血圧のわずかな上昇を示す研究がある一方、差を認めない研究も同程度存在し、結果は研究間でばらついていました。

こうした個々の研究のばらつきに対して重要な情報を与えたのが、欧州・オーストラリアの14コホート、ART児約35,000人と対照約300,000人を対象とした大規模な統合解析です。出生から26歳までの追跡において、血圧・心拍数・中性脂肪・インスリン抵抗性の指標に、確固たる差は認められませんでした。小児期にみられた総コレステロールやLDLコレステロールの上昇、体脂肪量の増加は、年齢とともに縮小し、成人期には目立たなくなっていました。このことは、胎児期から思春期にかけて観察される変化の多くが、成長とともに解消していく発達過程での一過性の適応である可能性を示唆しています。

受精方法・胚移植方法によって、リスクの現れ方は異なっていた

体外受精と顕微授精を比較した7件の研究では、学童期にICSI児で血圧がやや高いとする報告がある一方、思春期にはその差が消えていました。代謝面では、ICSI児のほうが空腹時血糖や総コレステロール、LDLコレステロールが低いとする報告が学童期から若年成人期まで複数存在し、特に父親が肥満傾向にある場合に差が目立つ傾向がありました。一方、若年成人期の男性を対象とした研究では、ICSI群でインスリン値やHOMA-IRがむしろ高いとする結果もあり、代償的な高インスリン血症の可能性が指摘されています。全体として、大規模な登録データからは、ICSIが通常の体外受精と比べて心血管疾患や肥満のリスクを高めるという明確な証拠は得られていません。

新鮮胚移植と凍結融解胚移植(FET)を比較した11件の研究では、胎児期の心臓の変化はいずれの方法でも認められましたが、新鮮胚移植のほうが変化が大きい傾向がありました。出生時体重については、新鮮胚移植児がやや小さく、FET児がやや大きくなる傾向が一貫して報告されています。スウェーデンの大規模登録研究(新鮮胚移植10,970例、FET6,520例、非ART178,518例)では、妊娠40週時点の推定胎児体重が新鮮胚移植で-1.1%、FETで+2.1%(いずれも非ART群比較)と、明確な方向性の違いが示されました。学童期以降の心血管機能には両群で大きな差はみられなかった一方、肥満のリスクについては、FET児で高いとする報告と、差がない、あるいはむしろ体脂肪分布が良好とする報告が混在しており、母親の肥満度や性別によって結果が異なる可能性が示されています。

着床前遺伝学的検査(PGT)を受けた胚から生まれた子どもを対象とした4件の研究では、いずれも学童期までの成長・血圧・代謝プロファイルに、PGTを受けていないART児との明確な差は見出されませんでした。ただし、PGTを受けるカップルには不妊症のない遺伝性疾患保因者も含まれるため、比較対照の選び方によって結果が左右される可能性があり、思春期以降のデータはまだ乏しい状況です。

卵巣刺激の強度に着目した研究では、重度の卵巣過剰刺激症候群(OHSS)を経験し、かつ新鮮胚移植を受けた場合に、学童期の血圧上昇や血管内皮機能の低下と関連するとの報告がありましたが、この関連は一貫して再現されているわけではなく、代謝面への明確な影響は見出されていません。

両親の不妊そのものが、子どもの心血管代謝リスクに影響していた

このレビューが特に重視したのが、ART以外の方法で生まれた「不妊カップルの子ども」を比較対照に含めた研究です。胎児期については、体外受精児と、不妊のあるカップルがART以外で妊娠した胎児の心臓所見は同程度であり、この時期にみられる心臓の変化は、両親の不妊そのものよりもART手技自体に由来する可能性が示唆されました。

一方、学童期以降になると様相が変わります。5〜6歳児333人(不妊カップル)と2,244人(妊孕性のあるカップル)を比較した研究では、不妊カップルの子どもで拡張期血圧が有意に高く(補正後の差1.4 mmHg)、9歳児を対象とした別の研究では、収縮期血圧で+8.10 mmHg、拡張期血圧で+7.31 mmHgという、より大きな差が報告されています。さらに欧州3か国の出生コホートを統合した解析では、いずれもART以外で生まれた子ども(妊孕性ありvs不妊カップル)を17歳・25歳まで追跡し、25歳時点で拡張期血圧が高く(補正後の差1.21 mmHg)、体格指数(BMI)が高く(補正後の差1.09 kg/m²)、LDLコレステロールが高い傾向があることが示されました。台湾の大規模登録研究でも、ARTの利用有無にかかわらず、不妊カップルの子どもで先天性心疾患を含む小児循環器疾患の診断が多いという結果が確認されています。

これらの知見は、ART児にみられる心血管代謝の変化の一部が、ART手技そのものではなく、両親の不妊という背景因子(加齢、代謝症候群の頻度、遺伝的・エピジェネティックな要因など)に由来している可能性を示すものです。この点を踏まえ、レビューの著者らは、今後の研究において不妊カップルの子ども(ART以外で妊娠)を比較対照に含めることの重要性を強調しています。

日本の生殖医療現場にとっての意味

日本では体外受精・顕微授精による出生児数が世界的にみても多く、ART児の長期予後への関心は高まっています。今回のレビューが示す全体像は、胎児期から思春期にかけて心血管系の指標にわずかな変化がみられるものの、その多くは正常な生理的範囲内にとどまり、成人期にかけて目立たなくなっていくというものです。深刻な心血管・代謝異常を積極的に懸念すべき根拠は、現時点では強く支持されていません。

一方、臨床現場での説明においては、観察された変化を単純に「ART手技のせい」と結び付けるのではなく、両親の不妊という背景因子の寄与を踏まえた説明が求められる場面もあると考えられます。不妊治療を受けるカップルに対しては、体重管理や血糖コントロールといった、妊娠前からの健康管理に関する助言も、子どもの長期的な健康を見据えたケアの一部として位置づけられる可能性があります。

研究の強みと限界

本研究の強みは、55件という研究数の多さに加え、発育段階別・ART手法別に結果を整理した点、そして両親の不妊自体の影響を検討する比較対照群を含む研究を系統的に取り上げた点にあります。

一方で限界も少なくありません。第一に、研究デザインやART手法、アウトカムの定義が研究間で大きく異なっており、メタ解析による統合が行えませんでした。第二に、多くの研究の対象が小児期・思春期に偏っており、成人期以降のデータは限られています。第三に、英語論文に限定した検索であるため、言語バイアスの可能性があります。第四に、現在主流となっている胚盤胞培養やガラス化保存、個別化された卵巣刺激法(全胚凍結戦略を含む)が普及する以前の世代を対象とした研究が多く含まれており、現在のART手技を反映した子どもたちに、これらの結果がそのまま当てはまるとは限らない点にも注意が必要です。

おわりに

今回のシステマティックレビューは、ART児の心血管・代謝アウトカムについて、これまでで最も包括的な形で示したものです。胎児期から思春期にかけては、心臓のわずかなリモデリングや血圧のわずかな上昇、血管内皮機能の初期変化がみられるものの、多くは正常範囲内にとどまり、成人期にかけて目立たなくなっていくことが示されました。代謝面の変化はより一貫性を欠いており、両親の不妊という背景因子が、観察された関連の一部を説明しうることも示唆されています。今後は、より長期の追跡と、不妊カップルの子どもを含めた比較対照群の設定によって、ART手技そのものの影響をより正確に切り分けていくことが求められています。

参考文献

1. Firmin J, Slama M, Ferreux L, Chalas C, Drouineaud V, Pocate-Cheriet K, Chargui A, Barraud-Lange V, Patrat C, Fauque P. From fetal life to adulthood: cardiometabolic health of offspring conceived by assisted reproductive technologies, a systematic review. Fertil Steril 2026. doi:10.1016/j.fertnstert.2026.06.031.