子宮内膜症は、生殖年齢の女性の約10人に1人が経験するとされる疾患で、月経痛や不妊の主要な原因のひとつに数えられます。母親が子宮内膜症を持つ場合、娘世代でも発症リスクが高まることは以前から知られており、家族内での集積を説明するために、これまで多くの研究者が原因遺伝子や遺伝子多型の同定を試みてきました。しかし数十年にわたる研究にもかかわらず、発症の仕組みの多くは依然として解明されていません。
近年注目されているのが、子宮内膜症を「エピジェネティックな疾患」として捉える視点です。DNAメチル化やヒストンアセチル化といったエピジェネティックな修飾は、遺伝子の配列そのものを変えることなく、その発現のしやすさを調節します。こうした修飾は本来、正常な発生や分化に不可欠なものですが、不適切な変化が生じると疾患につながる可能性があり、しかも生殖細胞に刻まれた修飾は次世代へと受け継がれ得ることが分かってきています。ヒト組織を対象とした70本の研究をまとめた総説では、子宮内膜や免疫細胞の機能に関わる遺伝子のエピジェネティックな変化が、子宮内膜症の発症に関与している可能性が指摘されています。
こうした遺伝・環境の複合的な背景の中で、環境中の内分泌かく乱物質(EDC)への曝露も、生殖に関わる有害な影響と関連づけられてきました。なかでもダイオキシン(2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン、TCDD)への曝露は、これまでの動物実験で、曝露を受けた母親から娘・孫世代へと子宮の機能異常が受け継がれることが示されてきました。それでは、母親ではなく父親が曝露を受けた場合、その影響は娘の世代にまで及ぶのでしょうか。この問いに答えるマウスを用いた研究が、Reproduction誌(2026年、doi:10.1093/reprod/xaag097)に報告されました。
方法──ダイオキシン曝露マウスの家系図を追う
研究チームは、妊娠中のC57BL/6マウスに、妊娠15.5日目の時点でTCDD(10μg/kg)またはコーン油(対照)を経口投与しました。この曝露を子宮内で受けた世代がF1で、F1の雌から生まれる子孫はF2Maternal(F2M)、F1の雄から生まれる子孫はF2Paternal(F2P)と呼ばれます。今回の研究では、TCDDに曝露したF1雄マウスを健常な雌と交配させて生まれた娘(F2P)の生殖機能を、対照同士の交配で生まれた娘(CT2)と比較しました。
あわせて、以前の研究で魚油食が新生仔の健康と生存率を改善する効果を示していたことを踏まえ、交配7週間前からF1雄・対照雄に5%魚油添加食を与える群も設定されました。この群から生まれた娘は、それぞれF2Pfish、CT2fishと名づけられています。すべての娘マウス(生後10〜12週)は健常な雄と交配させ、妊娠成立率、分娩のタイミング、子宮組織中のプロゲステロン受容体(PGR)タンパクおよびmRNAの発現、Tgfb2 mRNAの発現が評価されました。
妊娠成立率39%という数字が示すもの
対照群の娘(CT2、N=30)は97%が、最大3回の交配機会以内に妊娠を成立させました。魚油食を与えられた対照群の娘(CT2fish)も10匹中10匹(100%)が妊娠し、両群に有意差はありませんでした(p=0.57)。これに対し、ダイオキシン曝露を受けた父親の娘であるF2Pは、最大4回の交配機会を与えられたにもかかわらず、26匹中わずか10匹(39%)しか妊娠できませんでした。対照群との差は統計学的に明確で(p<0.0001)、父親由来の曝露が、娘世代の妊孕性(にんようせい、妊娠する力)を大きく損なうことを示しています。
分娩のタイミングにも顕著な差が見られました。対照群(CT2・CT2fish)は全例が正期産(妊娠20日と12時間前後)で出産したのに対し、妊娠に至ったF2P10匹のうち、正期産に近い時期(妊娠18.5〜20日)まで妊娠を維持できたのは6匹(60%)にとどまりました。残りは妊娠18日より早く分娩し、生まれた仔の多くは離乳まで生存できませんでした。
魚油食が示した『修復』の可能性
一方、交配前に父親へ魚油食を与えられた娘(F2Pfish)では、32匹中26匹(81%)が妊娠に至り、対照群との差は統計学的な有意水準にわずかに届きませんでした(p=0.0566)。分娩についても、妊娠に至った26匹のうち96%が正期産に近い時期まで妊娠を維持しており、対照群とほぼ同等の水準まで回復していました。
この違いの背景を探るため、発情期の子宮組織を用いてPGRタンパクの免疫染色が行われました。対照群では15匹全例で明瞭なPGR染色が確認された一方、F2Pでは15匹中7匹(45%)でPGR染色がほぼ消失し、残りの個体でも発現にばらつきが見られました。これに対しF2Pfishでは、15匹中13匹(85%)で明瞭な染色が確認され、対照群に近い状態まで回復していました。子宮組織のPgr mRNA発現量を調べた別の実験(各群7匹)でも、F2Pで有意な低下が認められ(p<0.05)、妊娠維持に必要なTgfb2のmRNA発現も、F2Pではほぼ検出されない水準まで低下していました。対照群・F2Pfish群では、いずれの遺伝子も保たれていました。
この研究チームがこれまでに報告してきた一連の研究では、TCDDに子宮内曝露したF1雄マウスの精子でPgr遺伝子のメチル化が亢進しており、それが妊孕性の低下と関連することが示されています。今回観察された父親から娘へのPGR発現低下の継承についても、精子を介したエピジェネティックな修飾(DNAメチル化の変化)が関与している可能性が想定されていますが、その詳細な機序は今後の検証課題として残されています。
臨床的意味・日本への含意
日本では、ダイオキシン類をはじめとする内分泌かく乱物質への曝露は、消防士、自衛隊員、建設作業員、あるいは喫煙習慣を持つ人など、特定の職業や生活習慣と結びつく場合があります。今回の知見がヒトにそのまま当てはまるかは分かりませんが、父親側の曝露歴が娘世代の生殖機能に影響する可能性を示す動物実験として、生殖医療に関わる医師や、挙児を希望するカップルへの説明の際に踏まえておく価値のある情報といえます。
ヒトの妊娠のおよそ半数は計画外に成立するとされており、受胎前の段階で父親側に介入する機会は限られます。そのため、曝露リスクを持つ父親の娘に対しては、思春期前から抗炎症作用を持つ食事(魚油など)を取り入れるアプローチのほうが、現実的な選択肢になり得ると論文の著者らは述べています。抗炎症食は、すでに子宮内膜症を発症した女性への食事指導としても一般的に用いられており、発症前の女性に同様の食事を勧めることによる不利益は小さいと考えられます。
研究の強みと限界
この研究の強みは、遺伝的背景がそろったマウスモデルを用いることで、父親の曝露と娘世代の表現型との因果関係を、複数世代にわたって系統的に追跡できた点にあります。妊娠成立率や分娩タイミングといった機能的な指標に加え、PGRタンパク・mRNA、Tgfb2 mRNAという分子レベルの指標まで一貫して評価しており、魚油食による改善効果も同じ枠組みの中で検証されています。
一方で限界も少なくありません。今回の結果はあくまでマウスを用いた実験であり、曝露量・曝露時期も実験的に設定されたものであるため、ヒトへの外挿には慎重な解釈が必要です。エピジェネティックな修飾が実際に父親から娘への表現型伝達を担っているという因果関係は、今回の研究では直接証明されておらず、あくまで先行研究から推定される機序にとどまります。mRNA解析の対象は各群7匹と小規模で、統計的な検出力にも限りがあります。魚油食の効果についても、ヒトを対象とした臨床試験が行われた段階ではなく、著者ら自身も臨床応用を提案するには時期尚早であるとしています。
おわりに
今回のマウスを用いた研究は、毒性物質に曝露した父親から娘への子宮機能異常の伝達を示した初めての報告として位置づけられています。その機序は精子を介したエピジェネティックな修飾が関与している可能性が示唆される段階にとどまりますが、交配前の父親への魚油食によって娘の妊孕性や子宮のPGR発現が大きく回復した事実は、こうした世代を超えた影響が「不可逆な運命」ではなく、介入によって変えられる可能性を持つことを示しています。ヒトでの検証にはなお多くの課題が残されていますが、環境曝露と生殖機能の世代間伝達という論点に、新たな手がかりを加える成果といえます。
参考文献
1. Rose, B. C., Land, I. R., Osteen, K. G., & Bruner-Tran, K. L.『Transmission and Prevention of Uterine Dysfunction in Daughters of Dioxin Exposed Male Mice』Reproduction 2026(advance online). doi:10.1093/reprod/xaag097
2. Bruner-Tran, K. L., & Osteen, K. G.『Developmental exposure to TCDD reduces fertility and negatively affects pregnancy outcomes across multiple generations』Reprod Toxicol 2011;31(3):344-350. doi:10.1016/j.reprotox.2010.10.003
3. Bruner-Tran, K. L., Resuehr, D., Ding, T., Lucas, J. A., & Osteen, K. G.『The Role of Endocrine Disruptors in the Epigenetics of Reproductive Disease and Dysfunction: Potential Relevance to Humans』Curr Obstet Gynecol Rep 2012;1(3):116-123. doi:10.1007/s13669-012-0014-7
4. Ding, T., Mokshagundam, S., Rinaudo, P. F., Osteen, K. G., & Bruner-Tran, K. L.『Paternal developmental toxicant exposure is associated with epigenetic modulation of sperm and placental Pgr and Igf2 in a mouse model』Biol Reprod 2018;99(4):864-876. doi:10.1093/biolre/ioy111
5. Ducreux, B., Patrat, C., Firmin, J., Ferreux, L., Chapron, C., Marcellin, L., Parpex, G., Bourdon, M., Vaiman, D., Santulli, P., & Fauque, P.『Systematic review on the DNA methylation role in endometriosis: current evidence and perspectives』Clin Epigenetics 2025;17(1):32. doi:10.1186/s13148-025-01828-w
6. Ganguly, A., Ghosh, S., Jin, P., Wadehra, M., & Devaskar, S. U.『Omega-3 reverses the metabolic and epigenetically regulated placental phenotype acquired from preconceptional and peri-conceptional exposure to air pollutants』J Nutr Biochem 2024;134:109735. doi:10.1016/j.jnutbio.2024.109735
7. Rumph, J. T., Stephens, V. R., Ameli, S., Gaines, P. N., Osteen, K. G., Bruner-Tran, K. L., & Nde, P. N.『A Paternal Fish Oil Diet Preconception Modulates the Gut Microbiome and Attenuates Necrotizing Enterocolitis in Neonatal Mice』Mar Drugs 2022;20(6). doi:10.3390/md20060390
8. Nayyar, T., Bruner-Tran, K. L., Piestrzeniewicz-Ulanska, D., & Osteen, K. G.『Developmental exposure of mice to TCDD elicits a similar uterine phenotype in adult animals as observed in women with endometriosis』Reprod Toxicol 2007;23(3):326-336. doi:10.1016/j.reprotox.2006.09.007