自然流産は妊娠にともなう頻度の高い問題であり、流産が繰り返し起こる場合は「反復流産(recurrent pregnancy loss, RPL)」と呼ばれます。RPLはおよそ3〜5%のカップルに影響するとされ、系統的な医学的評価が必要とされています。染色体異常、内分泌異常、感染症、子宮の形態異常、自己免疫疾患といった既知の原因を除外してもなお、流産の50%以上は原因不明のまま残り、治療選択肢が限られていることが課題となっています。
近年の研究では、妊娠の成立と維持に、母体と胎児が接する「母児界面」における免疫細胞のバランスが深く関わることが示されてきました。制御性T細胞(Treg細胞)と17型ヘルパーT細胞(Th17細胞)の均衡が崩れると、胎児に対する過剰な免疫応答が生じ、着床不全や流産につながる可能性が指摘されています。同時に、腸内には500種類を超える多様な微生物が生息し、その代謝物が全身の免疫システムの発達と機能に関与することも明らかになってきました。腸内細菌の乱れ(dysbiosis)と免疫の乱れが、RPLの発症にどう関わるのかは、十分に整理されてきませんでした。
こうした問いに答えるため、Molecular Medicine Reports誌(2026年)に掲載された総説(DOI: 10.3892/mmr.2026.13979)は、腸内細菌由来の代謝物――短鎖脂肪酸(SCFA)、胆汁酸(BA)、インドール類――が、CD4陽性T細胞やTh17/Tregバランス、NF-κB経路、アリール炭化水素受容体(AHR)経路を介して妊娠の維持にどう影響するかを整理しています。基礎研究から臨床応用の可能性まで、既報の研究を横断的にまとめた内容です。
総説が焦点を当てたもの――腸内細菌代謝物とT細胞制御
本総説は、新規の患者データを含む原著研究ではなく、既報の基礎研究・臨床研究を統合したレビューです。焦点は、腸内細菌が産生する3系統の代謝物――短鎖脂肪酸、胆汁酸、インドール類――が、母児界面の免疫細胞、とりわけTh17細胞とTreg細胞のバランスにどう作用するかという点に置かれています。あわせて、プロバイオティクスや便移植(FMT)、食事介入といった治療的アプローチの臨床応用の可能性も評価されています。
短鎖脂肪酸が握る、Treg分化のスイッチ
腸内細菌は、難消化性の炭水化物を発酵させることで、酢酸、プロピオン酸、酪酸といった短鎖脂肪酸(SCFA)を産生します。SCFAはGPR43(FFAR2)、GPR41(FFAR3)、GPR109A(HCAR2)といったGタンパク質共役受容体を介してシグナルを伝達し、IL-10やFoxp3遺伝子の発現を高めることで、Treg細胞への分化を促進します。ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の阻害を通じてTreg細胞の安定化にも寄与するとされています。妊娠中は母体の腸や血中でSCFA濃度が上昇し、胎盤を通過して胎児の免疫系にも影響すると報告されています。
一方で、SCFAには両面性もあります。動物実験では酢酸の投与が24時間以内に流産を誘発したとの報告があり、多発性硬化症患者では、妊娠初期のプロピオン酸/酢酸比の上昇が炎症の増悪や再発と関連していました。腸内細菌の乱れでSCFA産生が低下すると、Th17/Tregバランスが崩れ、母児界面での炎症がRPLに関与する可能性が示唆されています。
胆汁酸は、守りにも攻めにも働く――NF-κBを挟む二面性
胆汁酸(BA)は肝臓でコレステロールから合成され、腸内細菌によって一次胆汁酸から二次胆汁酸へと代謝されます。ファルネソイドX受容体(FXR)やG蛋白質共役型胆汁酸受容体1(GPBAR1)への結合を介してNF-κBの活性化を抑制し、炎症性サイトカインの転写を抑えることで抗炎症的に働くと考えられています。二次胆汁酸の代謝物である3-オキソLCAとイソアロLCAは、Th17分化を抑制しつつTreg分化を促進すると報告されています。
その一方で、絨毛細胞ではGPBAR1の活性化がNF-κBを刺激し、胎盤の炎症を促進するとの報告もあります。マウスモデルでは血清BA濃度が40µmol/Lを超えると胎盤の炎症が観察される一方、ヒトの妊娠性肝内胆汁うっ滞症(ICP)では10〜100µmol/Lという幅のある閾値が示され、種による感受性の違いが指摘されています。妊娠中の母体血中BA濃度の上昇は、死産などの有害転帰のリスク増加とも関連するとされています。
インドールがAHRを介してTh17を制御する――脆さも併せ持つ経路
インドール類は、トリプトファン(Trp)の腸内細菌代謝物で、大腸菌やフソバクテリウム、バクテロイデスなど85種類以上の細菌によって産生されます。インドールはアリール炭化水素受容体(AHR)を活性化し、腸上皮バリアの維持や、Th17細胞・Foxp3陽性Treg細胞・Tr1細胞の調節に関与します。血漿中のTrp濃度は妊娠中に低下することが報告されており、免疫活性化との関連が示唆されています。
一方で、この経路には文脈依存的な脆さも指摘されています。動物実験では、アブラナ科野菜に含まれるインドール-3-カルビノール(I3C)がAHRシグナルを活性化してTh17応答を抑制し、流産を防ぐ方向に働く一方、インドール-3-酢酸(I3A)への曝露はラットの妊娠12〜14日目の投与で小頭症を引き起こしたとされ、投与時期や用量で作用の方向性が異なることが示唆されています。胎盤に発現するインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)は、Trp分解を介して妊娠期の免疫抑制に寄与しますが、高脂肪食はIDOの発現を高め、Trp代謝をキヌレニン産生へとシフトさせることも報告されています。
プロバイオティクスから便移植まで――臨床応用への道のり
総説では、腸内細菌を標的とした複数の治療的アプローチが紹介されています。ラクトバチルス属を中心としたプロバイオティクス(L. crispatusやL. rhamnosusの経腟・経口投与)は、子宮内膜のラクトバチルス占有率を90%超まで高め、着床率の改善(オッズ比3.7、P<0.01)と関連したとする報告があります。クロストリジウム・ブチリカムなどの経口投与は、便中の酪酸濃度を40〜60%以上高め、RPL患者の末梢血Treg細胞頻度を2.1倍以上増加させたとされます。850例規模の比較試験では、プロバイオティクス投与による妊娠率のわずかな増加と流産リスクのわずかな低下がみられたものの、有意差はなかったとされています。
便移植(FMT)についても、健常な妊娠マウスの糞便を流産しやすい系統のマウスに移植することで腸内細菌の多様性が回復し、多様性指標のChao1指数がIL-17AやIFN-γの変化と負の相関を示したとする動物実験が紹介されています。ヒトを対象とした原因不明RPLへのFMTのパイロット試験(NCT04817969)も進行中で、被験者の70%で胆汁酸とSCFAのプロファイルが正常化したとの予備的な報告があります。
食事介入としては、1日30g以上の食物繊維摂取が便中の酪酸濃度を3〜4倍に高め、コホート研究では流産リスクの低下と関連したとされています。ポリフェノールと食物繊維に富む地中海式食では、RPLで再妊娠を試みる女性でIL-6が40%超、TNF-αが30%超低下したとの報告もあります。酪酸産生菌は、血清BA濃度の低下と胎盤炎症の抑制を介して、早産(オッズ比0.3)や死産(オッズ比0.2)のリスクを下げる可能性が指摘されています。
日本の生殖医療現場への示唆
日本の生殖医療の現場では、原因不明のRPLに対する標準治療は依然として限られており、多くの患者が明確な説明を得られないまま治療選択を迫られる状況が続いています。腸内細菌叢の評価やプロバイオティクスの活用は、既存の免疫学的検査や治療と組み合わせる補助的な選択肢として位置づけられる可能性があります。ただし、紹介されている数値の多くは小規模な臨床試験や動物実験に基づくものであり、そのまま日本人女性の診療に外挿できるとは限りません。腸内細菌叢の組成は食生活や地域によって大きく異なり、日本人集団における検証が今後の課題です。
研究の強みと限界
本総説の強みは、短鎖脂肪酸、胆汁酸、インドール類という3系統の代謝物について、受容体シグナルからTh17/Tregバランス、妊娠転帰との関連までを体系的に整理した点にあります。一方で限界もあります。本稿は総説であり、新規の患者データを含む原著研究ではありません。引用されている知見の多くは症例数の限られた臨床研究や動物モデルに基づき、ヒトでの再現性が十分に確認されていないものも含まれます。また、インドール代謝物のように動物種や投与時期で作用の方向性が逆転する報告もあり、単純な「善玉・悪玉」の二分法では説明できません。850例規模の比較試験のように、大規模でも有意差が確認されなかった例もあり、効果の大きさには慎重な評価が必要です。今後は、生児出産率や免疫バイオマーカーなど標準化されたアウトカムを用いた大規模試験による検証が求められます。
おわりに
腸内細菌由来の代謝物と免疫細胞の対話は、母児界面における免疫寛容の成立と維持に関わる新たな切り口として位置づけられつつあります。短鎖脂肪酸、胆汁酸、インドール類は、いずれもTh17/Tregバランスを介して妊娠転帰に影響しうる一方、投与量や時期によっては有害に働く可能性も併せ持つことが示されています。プロバイオティクス、便移植、食事介入は、原因不明とされてきたRPLへの新たな選択肢となる可能性を持ちますが、有効性と安全性の確立には、標準化された大規模臨床試験によるさらなる検証が必要です。
参考文献
1. Luo N, Hu H, Zeng X, et al.『Gut microbiota‑immune crosstalk in recurrent pregnancy loss: Mechanisms and therapeutic perspectives (Review)』Mol Med Rep 2026;34(4):268. doi:10.3892/mmr.2026.13979
2. Hang S, Paik D, Yao L, et al.『Bile acid metabolites control Th17 and Treg cell differentiation』Nature 2019;576:143-148.
3. Paik D, Yao L, Zhang Y, et al.『Human gut bacteria produce T17‑modulating bile acid metabolites』Nature 2022;603:907-912.
4. Kahalehili HM, Newman NK, et al.『Dietary Indole‑3‑Carbinol Activates AhR in the Gut, Alters Th17‑Microbe interactions, and exacerbates insulitis in NOD mice』Front Immunol 2021;11:606441.
5. Cho MY, Eom JH, Choi EM, et al.『Recent advances in therapeutic probiotics: Insights from human trials』Clin Microbiol Rev 2025;38:e0024024.
6. Maleki‑Hajiagha A, Karimi R, et al.『Vaginal probiotics as therapeutic adjuncts for improving embryo transfer success rates: A systematic review and meta‑analysis』BMC Pregnancy Childbirth 2025;25:262.
7. Li Z, Zheng Y, Zhang M, et al.『Gut microbiota‑derived metabolites associate with circulating immune cell subsets in unexplained recurrent spontaneous abortion』Heliyon 2024;10:e24571.
8. Schwartz LT, Ladouceur JG, Russell MM, et al.『The relationship between fiber intake and gut bacterial diversity and composition during the third trimester of pregnancy』Nutrients 2025;17:773.
9. Uchida A, Imai K, Miki R, et al.『Butyrate‑producing bacteria in pregnancy maintenance: Mitigating dysbiosis‑induced preterm birth』J Transl Med 2025;23:533.