不妊は世界的に増加している健康課題であり、2010年時点で世界の約4850万組のカップルが不妊を経験していると推計されています。不妊の原因の内訳は、女性因子が約半数、男性因子が20〜30%、男女双方に共通する因子が20〜30%とされ、成人人口の約17%が生涯のいずれかの時点で不妊を経験するという試算もあります。中でも男性不妊は、今後、女性不妊よりも速いペースで増加すると見込まれています。
こうした男性不妊への主要な対処法が、体外受精(IVF)と顕微授精(ICSI)です。IVFは成熟卵子と精子を培養液中で共存させる方法、ICSIは1個の精子を卵子へ直接注入する方法で、1990年代初頭に導入されたICSIは、重度の男性因子がない夫婦にも広く用いられるようになっています。しかし、女性の生殖管が本来担っている「最適な精子だけを選び抜く」バリア機能は、IVFでは一部が失われ、ICSIでは完全に失われます。受精と胚発生の質が精子の質に直接左右される以上、体外での精子選別の精度が問われることになります。
従来の精子選別法であるスイムアップ法や密度勾配遠心法には、それぞれ限界があることが知られています。より生理的な選別を人工的に再現する方法はないのか――この問いに対する近年の有力な答えの一つが、マイクロ流体技術です。Andrology誌(2026年)に掲載されたレビュー(doi:10.1111/andr.70314)は、女性生殖管における自然な精子選別の仕組みを整理したうえで、従来法から最新のマイクロ流体デバイスまでを体系的に評価しています。本稿では、その内容を紹介します。
数千万から数百へ――卵子にたどり着くまでの「関門」
射精された数千万から数億個の精子のうち、実際に受精の場に到達できるのは、数十から数百個程度とされています。最初の関門は子宮頸管です。エストロゲンの影響下で分泌される頸管粘液は高い粘性を持ち、形態が正常で運動性の高い精子しか通過できません。次の関門は卵管とつながる子宮卵管接合部で、この部位はヒトを含む多くの哺乳類で特に狭く曲がりくねった構造をしており、粘性の高い粘液で満たされています。
卵管に入った精子は、受精能獲得(capacitation)と過運動化(hyperactivation)という2つの変化を経ます。さらに卵管内では、精子を卵子へ導く複数の仕組みが働きます。長距離の誘導には、卵管液の流れに逆らって泳ぐ「走流性」(2〜3µL/分の流れに対して前進運動精子が遡上することが確認されています)と、卵管膨大部が峡部より温かいという温度勾配(約0.014℃/mmの勾配でヒト精子の走熱性反応を誘導できると報告されています)を利用した「走熱性」が関与します。卵丘卵子複合体に近づくと、プロゲステロンなど卵胞液由来の化学物質に導かれる「走化性」が短距離の誘導を担うと考えられています。最終的に精子は透明帯に結合して先体反応を起こし、卵細胞膜と融合して受精が完了します。
「泳がせる」か「遠心する」か――従来法と高度選別法の限界
臨床で最も広く使われている精子選別法は、スイムアップ法(SU)と密度勾配遠心法(DGC)です。SUは運動性の高い精子が培養液中を自力で泳いで移動する性質を利用する方法、DGCは密度勾配上で遠心し、密度の違いによって成熟精子と異常精子・白血球を分離する方法です。どちらも簡便で安価という利点がある一方、SUは運動性が低下した検体や高粘度の検体には適用できず、DGCは活性酸素種(ROS)の産生が増えやすいという欠点があります。人工授精・IVF・ICSIのいずれにおいても、両者の優劣を決定づける明確な根拠は今のところ確立していません。
ICSIでは運動精子が得られない場合にも生存精子を選ぶ必要があり、低浸透圧膨化試験(HOST)、ペントキシフィリン(PTX)処理、機械的接触試験(MTT)といった手法が使われます。精巣生検由来の検体では、HOSTよりPTX処理の方が受精率・妊娠率が高いという報告があります。形態を高倍率で評価するMSOME/IMSIは、初期の研究では良好な成績が示されましたが、その後の大規模メタ解析では、臨床妊娠率・生児出生率における従来法ICSIに対する明確な優位性は確認されていません。ヒアルロン酸結合能を利用するPICSI/HA-binding法は、全体としては従来法ICSIと同等の成績にとどまるものの、反復流産既往のある患者では有用性が示唆されています。アポトーシス精子を除去する磁気活性化細胞選別(MACS)は、42研究を対象としたメタ解析で、ICSI前に用いた場合にDNA断片化を減少させ、着床率・妊娠率・生児出生率を改善することが示されました(人工授精前の使用では臨床的な利益は確認されていません)。ゼータ電位法や電気泳動法は、精子膜の陰性荷電を利用する簡便な方法ですが、DGCを上回る臨床的有効性は示されていません。
マイクロ流体という発想――卵管の環境を、チップの上に再現する
マイクロ流体技術とは、数十から数百マイクロメートル径の微小流路内で流体と粒子を制御する科学技術です。精子選別への応用は2000年代に始まり、選別の仕組みによって「受動的選別」と「能動的選別」に大別されます。受動的選別は、精子の運動そのものではなく、サイズや形状、表面電荷といった物理的性質に基づいて流路内で分離する方式です。代表例である多次元二重らせん(MDDS)デバイスは、慣性揚力とディーン抗力を利用し、希釈精液サンプルからわずか10分で精子の80%を回収しつつ、白血球の98%を除去、さらにサンプルを最大10倍に濃縮できると報告されています。
能動的選別は、温度や化学物質などの刺激に応じて精子自らが特定の領域へ泳いでいく性質を利用します。デバイスの駆動方式にも、注射ポンプなどの外部エネルギーを用いる「能動駆動型」と、表面張力・毛細管現象・重力・浸透圧といった力だけで流れを生む「受動駆動型」があり、後者は制御の難しさはあるものの、製造・使用が容易で低コスト・可搬性に優れるため、実験室での利用に適しているとされます。運動精子の選別だけに特化したデバイスとしては、2003年に開発された「K」字型デバイス(2つの流入口と2つの流出口を持ち、層流の性質を利用して運動精子のみを別の出口へ導く)が最初期の例で、少量サンプルからICSI用の精子を回収する用途に限られていました。その後、500本の放射状微小流路を持つデバイスでは、DNA断片化指数(DFI)の低下と前進運動率の上昇が、未処理精液やDGC処理と比較して確認されています。
こうしたデバイスの一部は、既に商用化され臨床応用されています。ZyMōt ICSI(CooperSurgical社)とFERTILE(Koek Biotechnology社)は5本の平行微小流路を持つ設計で、DNA断片化率の低い精子を選別でき、高DNA断片化患者を対象とした報告では生児出生率42%という成績が示されています。多孔質膜を用いる上位機種のZyMōt Multi/FERTILE Plus・Ultimateは、850µLから3mLまでの検体量に対応し、人工授精・IVF・ICSIいずれにも使用可能で、乏精子症や高粘度精液の患者への適用が期待されています。
流れに逆らって泳ぐ精子を選ぶ――走流性・走熱性・走化性デバイス
走流性を利用したデバイスは多様な設計が報告されています。微小な柵状構造(コラール構造)を用いたデバイスでは回収率約14%で回収精子の全てが前進運動精子、卵管の微小構造を模したデバイスでは回収率約12%で全て運動精子という結果が得られています。三角構造を配置したあるデバイスでは、未処理精液やDGC処理と比較して運動性・形態・DNA完全性が有意に改善し、ウシ精子を用いたIVF実験ではDGC処理よりも胚盤胞到達率が高くなることも確認されています。外部ポンプを用いない受動駆動型のデバイスも複数開発されており、水滴間の静水圧差を利用したあるデバイスでは、前進運動率約90%の精子が回収され、ICSIに用いたところ注入した卵子の半数近くで臨床妊娠に至ったと報告されています。別の静水圧差利用デバイスでは、運動率99%、正常形態率45%、DFI 6%という成績が示されています。
走熱性は、排卵期に子宮卵管接合部付近で生じるとされる温度勾配を利用する仕組みで、マウスを用いた実験ではICSI成績の改善が確認されていますが、ヒトでの選別デバイスは概念実証の域にとどまっています。走化性は、卵丘細胞由来のプロゲステロンなどの化学物質勾配に対する応答を利用しますが、極めて低濃度の物質を均一な勾配として作り出す難しさなどから、ヒト精子を対象とした報告は限られています。走熱性と走化性を組み合わせたデバイスでは、スイムアップ法と比較して前進運動率・正常形態率が高く、DFIが低い精子を回収できた一方、先体反応を起こす精子の割合が増加する傾向も認められ、適用範囲がICSIに限られる可能性が指摘されています。走熱性と走流性を組み合わせたデバイスでは、DGC・SUいずれと比較しても精子パラメータの改善が確認されています。
臨床成績――「使える」と言えるのはどんな患者か
数多くのマイクロ流体デバイスが開発されてきた一方で、臨床アウトカム(受精率、胚の質、妊娠率、生児出生率)まで評価されているのは、静水圧差利用デバイスの1つと、商用化されたFERTILE/ZyMōt系デバイスに限られます。パイロット研究では、SU法と比較して良好胚率・着床率・臨床妊娠率が有意に増加したと報告されていますが、生児出生率は評価されていません。重度男性因子のない集団を対象とした比較試験では、FERTILE Plusを用いてもSU法と比べて受精率・胚盤胞到達率・臨床妊娠率・着床率・生児出生率のいずれにも有意差は認められていません。ZyMōt Multiを未選択の患者集団に用いた場合も、SU法に対する改善は確認されていません。
一方、対象を絞った検討では異なる結果も報告されています。高DNA断片化率の患者を対象にFERTILE PlusとDGCを比較した研究では、受精率・生児出生率は同程度でしたが、胚盤胞到達率と良好胚盤胞率はマイクロ流体処理群で有意に高くなりました。同じく高DNA断片化率の患者にZyMōt Multiを用いた別の研究では、正倍数性率・着床率・臨床妊娠率・生児出生率のいずれもDGCより改善しています。精子所見が正常な患者ではFERTILE Chip/ZyMōt ICSIとSU法の間に有意差はみられませんでしたが、男性因子不妊の患者ではFERTILE Chip群でSU法より着床率・臨床妊娠率・生児出生率が高くなりました。人工授精でも、FERTILE Plusを用いるとDGCと比較して継続妊娠率が有意に上昇したことが示されています。これらの結果は、マイクロ流体デバイスの効果が万能というよりも、男性因子不妊や高DNA断片化率といった特定の患者背景で顕在化しやすいことを示唆しています。
研究の強みと限界
本レビューの強みは、女性生殖管における生理的な精子選別の仕組みから、従来法、ICSI向け高度選別法、多様なマイクロ流体デバイスまでを一貫した枠組みで整理している点にあります。一方で限界も明確です。紹介されたデバイスの多くは、動物実験や精子パラメータ(運動率、形態、DNA完全性)の改善にとどまり、受精率・妊娠率・生児出生率まで検証された例は少数です。臨床評価がなされた研究も多くが単一施設・少数例で、比較対照や評価アウトカムが研究ごとに異なるため、横断的な比較は容易ではありません。走流性が受動的な物理現象か能動的な生物学的プロセスかについても議論が残っています。レビュー自身も、臨床的有効性を検証するには厳密な多施設共同研究が必要だと結論づけています。
日本の生殖医療における含意
日本では、晩婚化・晩産化を背景に生殖補助医療を利用するカップルが増加しており、男性因子不妊への対応も臨床上の重要な課題となっています。マイクロ流体デバイスの一部は既に国内でも導入が進んでいますが、今回のレビューが示す通り、その有効性は患者背景によって一様ではありません。精子所見が正常な患者に一律に用いても、従来法に対する明確な優位性は確認されておらず、恩恵が比較的明確に示されているのは、男性因子不妊や高い精子DNA断片化率を伴う患者です。臨床現場でマイクロ流体デバイスを選択肢として検討する際には、対象患者の背景を踏まえたうえで、従来法との使い分けが求められる段階にあるといえます。
おわりに
男性不妊の増加と、現行の精子選別法だけでは受精や妊娠の成功を保証できないという課題を背景に、より効果的な精子選別戦略の開発が求められています。マイクロ流体デバイスは、女性生殖管で精子が経験する生理的環境を再現できる点で大きな可能性を持ち、物理的性質から運動性、走流性・走熱性・走化性まで、多様な基準に基づく選別を可能にする汎用性の高い技術です。選別効率の高さと、比較的安価で使いやすい設計は、日常的なIVF臨床への統合を後押しする要素になり得ます。光学技術や人工知能、微小電気機械システム(MEMS)との組み合わせによる更なる改良の余地も残されています。数多くのデバイスが開発されてきた現在、次に求められているのは、その臨床的有効性を検証する、一貫性のある多施設共同研究であるといえます。
参考文献
1. Pérez-Gómez A, Urriés A, de Pablo JL, et al.『Improving ARTs: Microfluidics as a Tool for Sperm Selection』Andrology 2026;0:1–16. doi:10.1111/andr.70314.
2. Liang Y, Huang J, Zhao Q.『Global, Regional, and National Prevalence and Trends of Infertility Among Individuals of Reproductive Age (15–49 years) From 1990 to 2021, With Projections to 2040』Human Reproduction 2025:529–544.
3. Jeon H, Cremers C, Le D, Abell J, Han J.『Multi-dimensional-double-spiral (MDDS) Inertial Microfluidic Platform for Sperm Isolation Directly From the Raw Semen Sample』Scientific Reports 2022;12(1):4212.
4. Cho BS, Schuster TG, Zhu X, Chang D, Smith GD, Takayama S.『Passively Driven Integrated Microfluidic System for Separation of Motile Sperm』Analytical Chemistry 2003;75(7):1671–1675.
5. Zaferani M, Cheong SH, Abbaspourrad A.『Rheotaxis-based Separation of Sperm With Progressive Motility Using a Microfluidic Corral System』PNAS 2018;115(33):8272–8277.
6. Anbari F, Khalili MA, Sultan Ahamed AM.『Microfluidic Sperm Selection Yields Higher Sperm Quality Compared to Conventional Method in ICSI Program: A Pilot Study』Systems Biology in Reproductive Medicine 2021;67(2):137–143.
7. Pérez-Cerezales S, Laguna-Barraza R, de Castro AC, et al.『Sperm Selection by Thermotaxis Improves ICSI Outcome in Mice』Scientific Reports 2018;8(1):2902.
8. Pujol A, García-Peiró A, Ribas-Maynou J, Lafuente R, Mataró D, Vassena R.『A Microfluidic Sperm-sorting Device Reduces the Proportion of Sperm With Double-stranded DNA Fragmentation』Zygote 2022;30(2):200–205.
9. Yalcinkaya Kalyan E, Can Celik S, Okan O, Akdeniz G, Karabulut S, Caliskan E.『Does a Microfluidic Chip for Sperm Sorting Have a Positive Add-on Effect on Laboratory and Clinical Outcomes of Intracytoplasmic Sperm Injection Cycles? A Sibling Oocyte Study』Andrologia 2019;51(10):e13403.
10. Keskin M, Pabuçcu EG, Arslanca T, Demirkıran ÖD, Pabuçcu R.『Does Microfluidic Sperm Sorting Affect Embryo Euploidy Rates in Couples With High Sperm DNA Fragmentation?』Reproductive Sciences 2022;29(6):1801–1808.
11. Kocur OM, Xie P, Cheung S, et al.『Can a Sperm Selection Technique Improve Embryo Ploidy?』Andrology 2023;11(8):1605–1612.
12. Aydın Ş, Bulgan Kılıçdağ E, Çağlar Aytaç P, Çok T, Şimşek E, Haydardedeoğlu B.『Prospective Randomized Controlled Study of a Microfluidic Chip Technology for Sperm Selection in Male Infertility Patients』Andrologia 2022;54(6):e14415.
13. Gode F, Bodur T, Gunturkun F, et al.『Comparison of Microfluid Sperm Sorting Chip and Density Gradient Methods for Use in Intrauterine Insemination Cycles』Fertility and Sterility 2019;112(5):842–848.e1.
14. Falquet Guillem M, Pacheco R, Gisbert-Iranzo A, et al.『Magnetic-activated Cell Sorting Non-apoptotic Sperm Selection Improves DNA Fragmentation and Reproductive Outcomes: Systematic Review and Meta-analysis』Reproductive Biomedicine Online 2026;52(1):105152.
15. Yaghoobi M, Abdelhady A, Favakeh A.『Faster Sperm Selected by Rheotaxis Leads to Superior Early Embryonic Development in Vitro』Lab on a Chip 2024;24(2):210–223.