不妊は世界的に大きな健康課題であり、カップルのおよそ15%が経験するとされています。このうち約半数には男性側の要因が関わっており、精液検査では精子数の減少・欠如(乏精子症・無精子症)、形態異常(奇形精子症)、運動率の低下(精子無力症)という観点から評価が行われます。中でも精子無力症は男性不妊症例の約80%に認められる最も頻度の高い所見であり、しばしば形態異常や精子数の減少を伴います。
精液検査で異常が確認されても、その原因が特定できない「特発性男性不妊」は全体の15〜40%を占めるとされ、精密な治療戦略を組み立てるうえでの障壁となっています。近年はゲノム解析技術の進歩により、精子の運動を担う尾部構造――中心にある「アクソネーム(軸糸)」――を構成するタンパク質の遺伝子変異が、特発性不妊の一因として次々と同定されています。アクソネームは9対の微小管とその中心にある一対の微小管(9+2構造)からなり、各微小管には「ラジアルスポーク」と呼ばれるT字型のタンパク質複合体が結合しています。ラジアルスポークは中心対微小管と外側の微小管をつなぎ、精子尾部の力学的な情報伝達を担うハブとして機能します。
World Journal of Men’s Health誌に2026年7月にオンライン掲載された総説は、ラジアルスポークを構成する成分の遺伝子変異と男性不妊との関係を体系的に整理しています(doi:10.5534/wjmh.260051)。本総説は、2025年にNature誌へ発表されたクライオ電子顕微鏡(cryo-EM)による構造解析(Leung et al, 2025)を出発点に、ヒト精子に特有のラジアルスポーク構造と、現在までに報告されている14の原因遺伝子について整理しています。
精子の尾を動かす「9+2」構造とラジアルスポークの役割
精子尾部は一枚の膜構造ではなく、複数の層が同心円状に重なった精密な構造体です。細胞膜のすぐ内側には、中片部を形作る「ミトコンドリア鞘」と、主部を形作る「線維鞘」が存在し、それぞれ酸化的リン酸化と解糖系によるエネルギー産生を担っています。さらにその内側には「外側緻密線維」と呼ばれる9本の線維構造が縦走し、尾部の剛性を保っています。中心軸を貫くのがアクソネームで、9対の微小管とその中心にある一対の微小管から構成される、繊毛と共通の「9+2構造」を持ちます。各微小管対のA微小管には、ATPを加水分解して力を生む「内腕ダイニン」「外腕ダイニン」に加え、ラジアルスポークが結合しています。ラジアルスポークはRS1・RS2・RS3という3つが1組になって96ナノメートルごとに繰り返し配置され、中心対微小管と外側の微小管対のあいだで機械的・化学的な情報をやり取りする役割を担います。この仕組みが破綻すると、鞭打ちの波形が平面的な運動に偏るなど、繊毛や精子尾部の運動異常につながることが、原生生物クラミドモナスや、ラジアルスポーク関連の原発性線毛機能不全症(PCD)患者の呼吸器繊毛の観察から示されています。
ヒト精子だけに存在する「樽」と「橋」──最新構造解析が明らかにしたこと
ラジアルスポークは古くから単細胞生物クラミドモナスを用いた研究で23種類以上の保存されたタンパク質から構成されることが知られていましたが、この20年の間にクライオ電子顕微鏡による解析が進み、生物種や細胞種によって構造に多様性があることが明らかになってきました。Leungらが2025年にNature誌へ報告した研究は、cryo-EMによる立体構造、プロテオーム解析、人工知能による構造予測を組み合わせ、哺乳類精子のラジアルスポーク三つ組の原子レベルの構造を初めて示しました。この研究では34種類のラジアルスポーク構成因子が同定され、そのうち13種類は哺乳類精子に特有の成分であることが分かりました。特に注目されるのは、RS1に結合する「樽(バレル)」構造と、RS2とRS3をつなぐ「橋(ブリッジ)」構造で、いずれも非哺乳類の精子や哺乳類の運動性繊毛には見られません。橋構造の新規成分として同定されたSTKLD1とEFCAB5は、いずれも酵素活性に関わるドメインを持ち、STKLD1はキナーゼとして受精能獲得(キャパシテーション)に伴うリン酸化シグナルに関与する可能性が、EFCAB5はカルシウム結合モチーフを介してカルシウム依存性の運動亢進(過剰活性化運動)に関わる可能性が指摘されています。これらの知見は、ラジアルスポークが単なる構造的な支持体ではなく、精子特有の運動制御に能動的に関与するシグナル伝達拠点である可能性を示しています。
すでに14の遺伝子が同定──頭部・柄・橋、それぞれの変異が精子を止める
本総説によれば、現在までにヒトでラジアルスポーク構成成分をコードする14の遺伝子に、男性不妊と関連する病的変異が報告されています。RS1・RS2の頭部を形成するRSPH1では、スプライス部位変異やフレームシフト変異、ナンセンス変異を持つ複数の精子無力症患者が報告されており、患者によって精子尾部の形態異常(MMAF:多発性精子鞭毛形態異常)を伴う例と伴わない例があることから、変異の種類によって病原性の強さが異なると考えられています。同じ頭部成分のRSPH9では、c.244T>C(p.W82R)という変異を持つ精子無力症患者が報告され、形態異常は軽度にとどまる一方で運動率は著しく低下していました。アデニル酸キナーゼドメインを持つAK8では、開始コドンを損なうc.2T>G(p.M1R)変異を持つ患者の精子がほぼ不動となる一方、精子数は正常範囲にとどまり、マウスモデルとは表現型が一部異なることが示されています。RS1の基部に位置するIQUBや、RS2の柄の基部に位置するCFAP206の変異でも、精子無力症や乏精子奇形精子無力症が報告されています。
一方、RS3の頭部成分であるLRRC23、AK7、AK9、CATIPの変異も相次いで報告されています。LRRC23はRS3の頭部を構成する最初に同定された成分で、スプライス部位変異を持つ患者とモデルマウスの双方でRS3構造とRS2-RS3間の橋構造が部分的に欠損することが、クライオ電子線トモグラフィーで確認されました。AK7とAK9はいずれもアデニル酸キナーゼファミリーに属し、ヌクレオチド代謝を介してエネルギー恒常性を維持しています。AK7の病的変異(c.2018T>C;p.L673Pなど)を持つ患者の精子はMMAF表現型を示し、軸糸構造が著しく乱れています。AK9については5人の精子無力症患者から8つの病的変異が同定されており、患者の精子は形態異常こそ目立たないものの、ヌクレオチドや解糖系代謝物のレベルが対照群より有意に低下していました。RS3の柄に位置するCFAP61や、頸部構造を作るCFAP91・CFAP251の変異では、MMAF表現型がより顕著に現れる傾向があり、CFAP251変異を持つ患者の精子ではミトコンドリアそのものを欠く例も報告されています。CFAP61変異を持つ患者では、精子の運動障害に加えてクロマチン凝縮異常も認められ、体外受精における胚の質や妊娠転帰への影響が懸念されています。
マウスでは不妊、ヒトでは未確認──次に見つかるかもしれない遺伝子たち
ヒトで病的変異が報告されている14遺伝子に加え、マウスモデルの解析からラジアルスポーク関連因子として不妊との関連が示唆されている遺伝子も複数存在します。カルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼをコードするCAMK4、繊毛の中心対形成に関わるNME5、カルモジュリン様タンパク質をコードするEFCAB10、RSPH4Aの精子特異的パラログであるRSPH6A、RS3の柄に位置するSTYXL1、RS2-RS3間の橋構造に位置するEFCAB5、プロテインキナーゼA複合体を構成するPRKACA・PRKAR1Aなどが該当します。これらの欠損マウスは不妊または低受精能を示すものの、対応するヒトの病的変異はまだ報告されていません。特にPRKAR1Aについては、ヒトでのヘテロ接合性変異がCarney複合体という遺伝性疾患を引き起こすことが知られており、この疾患を持つ男性で不妊の頻度が高いことが報告されていますが、不妊がPRKAR1A変異そのものに直接起因するかどうかは、まだ明らかになっていません。
日本の生殖医療への含意
日本では、精液検査で高度の精子無力症やMMAF様の形態異常が確認された場合、原因が特定できないまま体外受精や顕微授精(ICSI)に進むことも少なくありません。本総説が示すように、ラジアルスポーク関連遺伝子の変異は多くが両アレル性(両親由来の変異が重なって発症する)であり、遺伝学的検査によって原因を特定できれば、患者本人への説明だけでなく、次子や血縁者への遺伝カウンセリングにも活用できる可能性があります。実際、RSPH3やSPAG6の変異を持つ重度精子無力症患者でも、ICSIによって良好な妊娠転帰が得られたとする報告があり、原因遺伝子が特定された場合でも、生殖補助医療によって挙児が可能になるケースがあることを示しています。また、CFAP61変異患者で報告されたクロマチン凝縮異常のように、運動率だけでなく精子の遺伝物質の状態にも影響が及ぶ変異があることは、体外受精・顕微授精を行う医療機関にとって、原因遺伝子ごとの特性を踏まえた検査・説明の重要性を示唆しています。
研究の強みと限界
本総説の強みは、これまで個別に報告されてきたラジアルスポーク関連遺伝子の変異情報を、2025年の最新構造解析の知見と結びつけて統合的に整理した点にあります。一方で限界もあります。取り上げられている症例の多くは少数例の症例報告や小規模コホートに基づくものであり、変異の頻度や表現型の重症度を集団レベルで評価するには至っていません。また、RSPH3やCATIPのように、病的変異が報告されていても、その分子メカニズムの詳細が明らかになっていない遺伝子も複数あります。マウスモデルで示された知見がそのままヒトに当てはまるとは限らず、AK8のようにマウスとヒトで表現型の重症度が異なる例も報告されており、動物モデルからヒトへの外挿には注意が必要です。今回の総説自体も一次データを新たに生成したものではなく既存文献のレビューであるため、引用された各研究の症例数や統計的検定力については、原著論文にあたって確認する必要があります。
おわりに
特発性男性不妊の原因を明らかにする取り組みが続けられているものの、依然として多くの症例で原因が特定されないままとなっており、精密な治療戦略の構築を妨げる要因となっています。過去20年間のゲノム解析研究により、精子尾部を構成するラジアルスポーク関連因子を中心に、男性不妊の遺伝的背景の理解は大きく進みました。しかし、今回整理された14の原因遺伝子はあくまで現時点で同定されているものであり、今後も未知の遺伝的要因が明らかになっていく可能性があります。動物モデルを用いた病態メカニズムの解明と、ヒトにおける遺伝学的検査の蓄積を組み合わせることで、患者一人ひとりの原因に応じた診断・治療アプローチの確立につながることが期待されます。
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