卵巣は、成熟した卵子を排出し、妊娠の準備のためにホルモンを分泌する器官であるだけでなく、初経から閉経までの生殖年齢そのものを規定するペースメーカーとしての役割も担っています。近年は生殖補助医療(ART)や妊孕性温存、閉経後の健康管理への関心が高まる中で、卵母細胞や卵巣組織の構成、そして卵巣の機能を導く分子メカニズムを理解することの重要性が増しています。
ゲノム、メチローム、トランスクリプトーム、プロテオームといった高スループットのオミクス技術は、こうした分子レイヤーを可視化する手段として広く用いられるようになりました。一方で、対象とする発達段階や解析手法にはこれまで大きなばらつきがあり、研究間の結果を横断的に比較することが難しいという課題も指摘されてきました。胎児期から閉経後まで、卵巣という一つの臓器のライフサイクル全体を見渡したとき、これまでのオミクス研究はどのような知見を積み上げてきたのか、そしてどこに空白が残されているのか。
この問いに答えるべく、Human Reproduction Update誌(2026年)に、卵巣の細胞・分子動態を対象としたオミクス研究をPRISMA-ScR(システマティックレビューおよびメタ解析のためのスコーピングレビュー拡張版)に準拠して整理したスコーピングレビューが掲載されました(doi:10.1093/humupd/dmag018)。
方法──23,546件の文献から、121研究を絞り込んだ
検索対象は、PubMed、Embase(Ovid)、Web of Science Core Collectionの3つのデータベースで、次世代シーケンシング技術が普及し始めた2008年から2025年8月までに発表された、ヒト卵巣・卵形成・卵胞発生と(エピ)ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、マルチオミクスに関する文献を対象としました。動物実験やモデル生物を用いた研究、多嚢胞性卵巣症候群や卵巣がんなど卵巣の病理を対象とした研究は除外されています。
検索の結果、23,546件が該当し、卵巣関連用語によるフィルタリングと重複除去、抄録スクリーニングを経て637件がフルテキストでの適格性評価の対象となりました。このうち523件が除外され(研究デザインが不適格なものが最多で52%)、最終的に114研究が採用基準を満たし、参考文献の追跡調査で新たに見つかった7研究を合わせて、121研究が解析対象となりました。
生殖年齢に偏る研究対象、置き去りにされる思春期前後
対象となった121研究のうち、75.2%(91件)が生殖年齢の参加者を含む研究でした。胎児期のサンプルを扱った研究は13.2%(16件)で3番目に多かった一方、思春期前(2.4%)、思春期(1.6%)の女性を対象とした研究はごくわずかで、閉経後女性を含む研究も8.2%(10件)にとどまりました。
オミクス層別に見ると、トランスクリプトーム(遺伝子発現)を扱った研究が最も多く、プロテオーム、エピゲノム、ゲノムの順に少なくなっていきました。単一細胞レベルでの解析を行った研究は全体の4割強(43.8%)にとどまり、複数のオミクス層を統合した研究はわずか22.3%で、大半(77.6%)は単一のオミクス層のみを対象としていました。
「報告されていないこと」が示す、標準化の遅れ
参加者の年齢定義や生殖幇助治療の背景情報など、多くの項目で研究間の記載にばらつきが見られました。たとえば胎児サンプルを扱った16研究では、在胎週数の起点や単位の定義が統一されておらず、4研究は年齢の決定方法自体を報告していませんでした。生殖年齢から閉経後にかけての参加者を対象とした105研究のうち、体格指数(BMI)が報告されていたのは36%、人種・民族は13%、喫煙や飲酒といった生活習慣にいたってはわずか4%にとどまりました。
データ解析パイプラインの記載も同様に不足しており、バルクトランスクリプトーム研究のうち前処理方法を報告していたのは48%、単一細胞RNA-seq研究のうち細胞のフィルタリング基準を報告していたのは42%にとどまっていました。これらは研究の再現性や、他の研究データとの統合利用を難しくする要因として指摘されています。
卵巣という臓器の「地図」──細胞タイプとマーカー遺伝子
各発達段階における卵巣の細胞構成についても整理が試みられています。胎児期には、生殖細胞が有糸分裂期から減数分裂期を経て卵胞形成期へと移行する過程が複数の研究で一致して報告されており、この移行に伴い特定の遺伝子群の発現が高まることが確認されています。支持細胞である顆粒膜細胞の前駆細胞は妊娠8週ごろに出現し、その分化の指標となる遺伝子発現パターンについても、複数の研究間である程度の一致が見られました。
生殖年齢の卵母細胞では、成熟が進むにつれて発現遺伝子数が全体的に減少するという傾向が、複数の研究で一致して報告されています。一方、加齢に伴う遺伝子発現の変化については研究間の一致が乏しく、老化に伴い変動する遺伝子や経路について統一的な結論は得られていません。むしろ染色体を直接観察した過去の研究では、女性の妊孕性は10代と35歳以降で低下するU字型の曲線を描くことが示されており、卵母細胞や胚の染色体異常のパターンと符合することが報告されています。
閉経後の卵巣については、間質細胞と顆粒膜細胞を中心とした構成が保たれる一方で、免疫関連の転写活性が上昇していることが複数の研究で確認されています。免疫グロブリン関連遺伝子の発現上昇なども報告されており、卵巣の加齢に免疫系が積極的に関与している可能性が浮かび上がっています。
AI・機械学習という次の一手
このレビューではまた、限られたサンプル数という制約を克服する手段として、AI・機械学習の活用可能性にも触れられています。オートエンコーダーやトランスフォーマーといった深層学習モデルは、複数のオミクス層や超音波画像などのデータを統合し、共通の特徴表現を学習することで、細胞タイプの分類や細胞間コミュニケーションの推定、さらには年齢層との関連づけなどに応用できる可能性が示されています。ただし現状のAIモデルは「ブラックボックス」的な性質を残しており、どの分子・オミクス層がモデルの予測に寄与しているかの解釈可能性は、今後の研究課題として位置づけられています。
日本の生殖医療現場にとっての意味
日本では、卵巣の加齢や妊孕性温存に関する基礎的な分子データの蓄積が、諸外国と比べても限られているのが現状です。今回のレビューが示すように、生殖年齢の女性を対象とした研究が世界的にも大半を占め、思春期前後や閉経周辺期のデータは構造的に不足しています。日本でも小児がん患者などを対象とした卵巣組織凍結保存が増えつつあり、こうした試料の一部を研究利用することは、思春期前後の卵巣生物学を理解するための貴重な機会になり得ます。臨床現場では、患者への説明や妊孕性温存のカウンセリングにおいて、年齢層ごとにエビデンスの厚みが異なることを踏まえた対応が求められます。
研究の強みと限界
本研究の強みは、PRISMA-ScRという確立された方法論に基づき、23,546件という大規模な文献プールから121研究を体系的に抽出した点、そしてオミクス層・発達段階・データ解析手法という複数の軸を横断して整理した点にあります。
一方で限界も指摘されています。第一に、英語で発表された論文のみを対象としており、他言語の知見は反映されていません。第二に、対象研究の多くが小規模なサンプルサイズであり、生物学的な個体差と技術的な要因を十分に切り分けられていない可能性があります。第三に、参加者の年齢区分や「生殖年齢」の定義そのものが研究間で一致しておらず、横断的な比較には限界があります。第四に、レビューのカットオフ日である2025年8月以降に発表された研究は含まれておらず、急速に進展する分野であることを踏まえると、知見は今後さらに更新されていく可能性があります。
おわりに
今回のスコーピングレビューは、胎児期から閉経後までの卵巣を対象としたオミクス研究の到達点と空白地帯を、包括的に示すものです。トランスクリプトーム解析を中心に、細胞タイプを規定するマーカー遺伝子については一定のコンセンサスが形成されつつある一方、思春期前後や閉経周辺期のデータ、そして複数のオミクス層を統合した研究は依然として少なく、報告基準の標準化も道半ばです。著者らは、メタデータの充実やAI・機械学習の活用を含む具体的な提言を示しており、今後の卵巣研究がこうした指針に沿って発展していくかが注目されます。
参考文献
1. Obukhova D, Loid M, Schor M, Brunner HG, Salumets A, Zamani Esteki M. Mapping ovarian cellular and molecular landscape across the lifespan of women: a scoping review. Hum Reprod Update 2026;00(00):1-26. doi:10.1093/humupd/dmag018.