体外受精(IVF)の実施件数は世界的に増加を続けており、妊娠中から産後1年程度までの短期的な合併症については、卵巣過剰刺激症候群や妊娠高血圧腎症、妊娠糖尿病、早産、帝王切開分娩の増加といった報告が積み重ねられてきました。一方で、出産後数年から十数年単位にわたる母体の長期的な健康アウトカムについては、データが限られており、十分に解明されているとは言えません。
体外受精で妊娠する女性は、年齢、不妊の背景疾患、生活習慣、併存疾患の負担といった点で一般の妊産婦集団と異なることが多く、「体外受精という治療そのものに由来するリスク」なのか、「妊娠すること自体に由来するリスク」なのか、あるいは「不妊症という背景疾患に由来するリスク」なのかを切り分けることが、研究上の大きな課題となってきました。多くの先行研究は体外受精群と自然妊娠群のみを比較しており、未経産の女性を対照群に含めた研究は多くありません。
こうした背景のもと、Journal of Assisted Reproduction and Genetics誌(2026年)に、イスラエルの大規模医療保険組織のデータを用いた後方視的コホート研究が掲載されました。体外受精群、自然妊娠(medically unassisted conception、以下UC)群、未経産群という3つの集団を組み合わせて比較する設計により、体外受精治療・不妊という背景・妊娠そのものという3つの要因の寄与を切り分けることを試みた内容です(doi:10.1007/s10815-026-03957-4)。
方法──最長18年、3群を組み合わせて追跡した
対象は、イスラエルの総合医療保険組織であるMaccabi Healthcare Servicesに登録された女性のうち、2000年から2018年の間に45歳未満で出産した集団です。この組織は230万人が加入し、イスラエルの妊娠人口の約25%をカバーしています。同一女性が対象期間中に複数回出産していた場合は、最初の出産のみを解析対象とし、重複を避けています。
体外受精群には、自己卵子を用いた通常の体外受精または顕微授精(ICSI)による妊娠が含まれ、新鮮胚移植・凍結胚移植のいずれも対象となりました。提供卵子による妊娠や、着床前遺伝学的検査を伴う周期は除外されています。比較は3通り行われました。①体外受精群とUC群(出産時の年齢・経産回数でマッチング、各17,425人)、②体外受精群と未経産群(初回出産時の年齢でマッチング、各10,358人)、③UC群と未経産群(同様に年齢でマッチング、各38,810人)です。
主要アウトカムは、出産後に新たに診断され、3年以上持続した慢性疾患で、心疾患、脳血管疾患、糖尿病、高血圧、炎症性腸疾患、リウマチ性疾患、神経疾患、精神疾患、免疫疾患、甲状腺疾患などが含まれます(がんは別途の研究で扱われるため除外)。診断名は国際疾病分類(ICD-9-CM)コードで同定されました。Cox比例ハザードモデルを用い、年齢、子どもの数、喫煙状況を調整したハザード比が算出されています。追跡期間は最長18年で、平均追跡期間は体外受精群で10.0±4.1年、UC群で6.4±4.1年でした(未経産対照群の平均追跡期間データは得られていません)。
甲状腺疾患のリスクは、体外受精とUCの差はわずか、未経産との差は2倍超
単純な発症割合で見ると、甲状腺疾患は体外受精群17.7%、UC群17.2%とほぼ同水準で、統計学的な有意差は認められませんでした(P=0.277)。しかし、年齢・経産回数・喫煙状況で調整したCox回帰では、体外受精群はUC群と比べて甲状腺疾患のリスクがわずかに高いという結果になりました(ハザード比1.11、95%信頼区間1.05〜1.16)。
この差は、未経産女性との比較でより際立ちます。体外受精群の甲状腺疾患リスクは未経産群のおよそ2倍(ハザード比2.07、95%信頼区間1.78〜2.41)、UC群のリスクは未経産群の67%増(ハザード比1.67、95%信頼区間1.54〜1.79)でした。つまり、未経産と比べれば体外受精・UCいずれも大きくリスクが上昇する一方、体外受精とUCの差はわずか11%にとどまるという段階的なパターンが見られたことになります。研究チームは、この勾配が、妊娠すること自体が甲状腺リスクに寄与し、体外受精治療あるいは不妊という背景がさらに上乗せの寄与をしている可能性を示すと解釈しています。
背景にある機序として、妊娠に伴う大きなホルモン・免疫系の変化と、産褥期に生じる免疫の「リバウンド」が、潜在していた甲状腺自己免疫を顕在化させ、産褥甲状腺炎を誘発しうることが挙げられています。産褥甲状腺炎は分娩後の女性のおよそ5〜10%に生じるとされ、多くは分娩後1〜4か月で発症します。多くは一過性ですが、およそ25%は3〜5年以内に永続的な甲状腺機能低下症へ移行するとの報告もあります。加えて、卵巣予備能低下や早発卵巣不全といった体外受精の主要な適応疾患自体に甲状腺自己免疫の頻度が高いとする報告や、調節卵巣刺激が一過性に甲状腺刺激ホルモン(TSH)や甲状腺結合グロブリンに影響しうること、長期作用型GnRHアゴニストが新規または未診断の自己免疫性甲状腺疾患と関連したとする報告なども、体外受精群での上乗せリスクを説明しうる要因として挙げられています。
「妊娠そのもの」型と「体外受精固有」型に分かれたリスクパターン
リウマチ性疾患についても、体外受精群・UC群はいずれも未経産群よりリスクが高く(それぞれハザード比1.87、95%信頼区間1.39〜2.50、およびハザード比1.79、95%信頼区間1.47〜2.13)、体外受精群とUC群のあいだには有意差がありませんでした(ハザード比0.99)。この結果は甲状腺疾患と同様、妊娠そのものに由来する影響を示唆しています。産褥期の免疫・炎症学的な変化と関連し、関節リウマチの新規発症が出産後に不釣り合いに多く、産褥期にはおよそ5倍のリスク上昇が生じるとの既報もあります。
精神疾患についても同様の傾向が見られました。体外受精群とUC群のあいだに有意差はなく(ハザード比1.00)、両群とも未経産群と比べてリスクが高くなっていました(体外受精群でハザード比1.34、UC群でハザード比1.47)。産後うつは、分娩後3か月以内の女性のおよそ6〜13%に生じるとされ、急激なホルモン変化や出産時の合併症、睡眠不足、育児負担、もともとの精神疾患の既往などが関与すると考えられています。フィンランドで実施された縦断研究でも、体外受精による出生に至った女性と自然妊娠で出生に至った女性とで、妊娠前から出産後12年にわたる向精神薬の使用パターンがほぼ同様だったとの報告があり、いったん妊娠・出産に至れば、その後の精神的な健康の軌跡は受精方法によらず類似する可能性が示されています。
これに対して神経疾患は、異なるパターンを示しました。体外受精群は未経産群と比べて有意にリスクが高かった一方(ハザード比2.51、95%信頼区間1.03〜6.15。ただし信頼区間の幅が広く、症例数が少ないことには注意が必要です)、体外受精群とUC群(ハザード比1.07)、UC群と未経産群(ハザード比1.11)のあいだには有意差がありませんでした。この結果は、神経疾患に関するリスク上昇が、妊娠そのものというよりも、体外受精を必要とする女性側の特性を反映している可能性を示唆します。てんかんをはじめとする一部の神経疾患は、視床下部・下垂体・性腺系の機能に影響し、月経不順や排卵障害を介して不妊と関連することが知られており、多発性硬化症や重症筋無力症なども、身体的な制約や妊娠・薬剤に関する懸念を通じて妊孕性に影響しうるとされています。
循環器疾患・高血圧については、体外受精群とUC群のあいだに大きな差はなく(心疾患全体でハザード比1.07、高血圧でハザード比1.02)、両群とも未経産群と比べてリスクが高くなっていました(心疾患は両群ともハザード比1.47、高血圧は体外受精群でハザード比1.21、UC群でハザード比1.35)。この結果は、長期的な循環器疾患・高血圧のリスク上昇が体外受精治療そのものというより妊娠自体に由来する可能性を示しており、妊娠に伴う血行動態・血管系の大きな変化や、妊娠高血圧症候群と将来の慢性心血管疾患との関連という、既知の生理学的な背景とも整合的です。
日本の生殖医療現場にとっての意味
日本は体外受精の実施件数が世界的にも多い国のひとつであり、体外受精後の母体の長期的な健康管理は、臨床現場にとって関心の高いテーマです。今回の結果は、少なくとも甲状腺疾患については、体外受精後の女性に対して長期的なフォローアップを検討する根拠のひとつになり得ます。特に、卵巣予備能低下や早発卵巣不全を背景として体外受精を受けた女性では、もともと甲状腺自己免疫の頻度が高いことが知られており、出産後の甲状腺機能のモニタリングが選択肢として位置づけられる可能性があります。
一方で、リウマチ性疾患や精神疾患のリスク上昇は、体外受精に特有のものというよりも、妊娠・出産全般に伴う変化として捉えるべき側面が大きいと考えられます。産後のメンタルヘルスケアや、産褥期の炎症性疾患への注意は、受精方法にかかわらず、妊娠・出産を経たすべての女性を対象とした課題として位置づけられます。神経疾患については、体外受精を必要とする背景にある疾患そのものへの目配りが、妊娠前後を通じて重要になると考えられます。
研究の強みと限界
本研究の強みは、最長18年におよぶ追跡期間を持つ大規模コホートであること、そして体外受精群・UC群・未経産群という3つの集団を直接比較した、この分野では初めての研究であることにあります。年齢、経産回数、喫煙状況といった主要な交絡因子を調整した点も、結果の妥当性を高めています。
一方で限界も指摘されています。第一に後方視的コホート研究であり、体外受精の具体的な適応疾患や治療中に使用された薬剤の情報が得られていません。第二に、BMIや社会経済状況は記述統計には利用できたものの、データの完全性の制約から多変量モデルへの組み込みは限定的であり、これらによる残余交絡の可能性は否定できません。第三に、後方視的な設計上、新鮮胚移植周期と凍結胚移植周期を区別できていません。第四に、体外受精を受けた女性はより頻繁に医療機関を受診する傾向があるため、とりわけ甲状腺疾患については、診断される機会そのものが多くなる「サーベイランスバイアス」の可能性が残ります。第五に、未経産対照群については追跡期間のデータが得られておらず、解釈に一定の留保が必要です。第六に、慢性疾患のリスクが追跡期間を通じてどのように変化したか(発症時期による違い)は評価されていません。
おわりに
自己卵子による体外受精は、自然妊娠(UC)や未経産と比べて、長期的な甲状腺疾患リスクの上昇と関連していました。未経産女性と比べると、体外受精群・UC群のいずれもリウマチ性疾患・精神疾患・甲状腺疾患のリスクが高く、妊娠そのものが長期的な母体の健康軌跡に寄与している可能性が示されています。体外受精後にさらに上乗せされる甲状腺疾患リスクや、体外受精群でのみ認められた神経疾患リスクの上昇は、体外受精治療、背景にある不妊症、あるいはその両方が、選択的な長期健康リスクにさらに寄与している可能性を示唆しており、今後の前向き研究によるさらなる検証が必要とされています。
参考文献
1. Shalev-Ram H, Wiser A, Rahav-Koren R, Haikin-Herzberger E, Shlezinger R, Levi M, Miller N. Long-term maternal health outcomes following autologous in vitro fertilization compared with medically unassisted conceptions and with nulliparas. J Assist Reprod Genet 2026. doi:10.1007/s10815-026-03957-4.